Exploration | 张儒/侯羽君团队发现RBFOX1缺失协同APOE4驱动小胶质细胞异常，揭示阿尔茨海默病新机制

背景：阿尔茨海默病（AD）发病机制复杂，APOE4是已知最强的散发性AD遗传风险因子，但其具体致病机制未完全明晰；RBFOX1作为RNA剪接调控因子与AD易感性相关，但缺乏实验研究。研究目的：探究RBFOX1与APOE4在AD中的协同作用机制。结论：研究利用CRISPR/Cas9构建APOE3/APOE4背景下RBFOX1敲除的人脑类器官模型，发现RBFOX1缺失仅在APOE4型类器官中特异性诱导内源性小胶质细胞生成，该过程与TGFβ/WNT信号通路异常激活及中胚层发育延长相关。这些异常小胶质细胞引发神经炎症、脂质代谢紊乱、突触重塑并加剧Tau病理，导致神经元网络功能异常，而对Aβ沉积无显著影响。研究明确了RBFOX1是AD保护性因子，其缺失协同APOE4驱动小胶质细胞介导的神经退行性级联反应，为理解AD多基因机制和靶向治疗提供了新视角与高度拟人化研究平台。