Mol Cell | 赵书博等揭示泛素连接酶RNF25通过调控整合应激反应介导mRNA损伤耐受

背景：DNA和RNA损伤影响细胞稳态，但RNA损伤应答机制研究尚不深入。近年研究表明RNA损伤在细胞应激和化疗药物作用中可能发挥关键作用。研究目的：揭示化疗药物阿扎胞苷通过诱导RNA损伤发挥细胞毒性的机制，并探究泛素连接酶RNF25在此过程中的调控作用。结论：研究发现阿扎胞苷通过诱发mRNA损伤激活GCN1-GCN2依赖的整合应激反应（ISR）导致细胞毒性；RNF25通过介导核糖体蛋白eS31的泛素化修饰抑制ISR过度激活，从而赋予细胞对RNA损伤的耐受性。该工作阐明了RNA损伤在阿扎胞苷药效中的核心地位，为靶向RNA损伤应答提升化疗疗效提供了理论依据。