Adv Sci｜破局JAK2突变白血病耐药困境：发现新靶点DESI2并开发高效降解新药

背景：JAK2-V617F突变型白血病面临传统JAK抑制剂疗效短暂、副作用大且易产生耐药的困境，亟需能精准清除致癌蛋白的新疗法。研究目的：本研究旨在发现调控JAK2-V617F稳定性的新靶点，并开发能选择性诱导突变蛋白降解的治疗策略。结论：研究鉴定出去SUMO化兼去泛素化酶DESI2为维持JAK2-V617F稳定性的关键因子，并成功开发出小分子降解剂WWQ-03-012，该化合物在临床前模型中能特异性降解突变蛋白、抑制肿瘤生长且安全性良好，为克服耐药提供了全新治疗范式。