Adv Sci | 乳酸化修饰新功能！中南大学周钰娟/廖前进揭示POU2F1-MCT4-PPP1R11乳酸化轴是结直肠癌获得性耐药的核心通路

本研究背景为结直肠癌靶向治疗中普遍存在的获得性耐药问题，严重限制了化疗效果。研究目的是揭示转录因子POU2F1在介导结直肠癌细胞化疗耐药中的核心分子机制。研究发现，POU2F1通过转录激活MCT4表达，促进胞内乳酸外排，导致关键调控蛋白PPP1R11的乳酸化水平降低。PPP1R11的乳酸化是其维持稳定性和E3泛素连接酶活性的关键，该活性可促进多药耐药蛋白MDR2的泛素化降解。因此，POU2F1-MCT4-PPP1R11乳酸化轴通过抑制MDR2降解，最终削弱了细胞对化疗的敏感性。结论是，该研究阐明了POU2F1通过调控蛋白乳酸化修饰促进化疗耐药的新机制，为开发靶向该通路克服结直肠癌耐药提供了理论依据。