Cell\u00A0|\u00A0CRISPR筛选揭示tau蛋白稳态的调控原则

背景：Tau蛋白病是一类以tau蛋白聚集为特征的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病，目前缺乏有效疗法，且控制tau蛋白聚集的细胞因素尚不清楚。研究目的：本研究旨在利用全基因组CRISPRi筛选，在诱导多能干细胞分化的人神经元中，系统性揭示调控tau蛋白寡聚体水平和稳态的关键细胞通路与分子机制。结论：研究发现E3泛素连接酶CRL5 SOCS4复合物能直接泛素化并降解tau蛋白，其表达与神经元对tau病理的耐受性相关；同时，线粒体功能破坏会通过活性氧积累诱导蛋白酶体产生病理性tau片段，该片段可改变tau聚集特性。这些发现揭示了tau蛋白稳态的核心调控原则，为tau蛋白病提供了潜在治疗靶点。