Immunity |\u00A0袁钧瑛团队揭示INPP5D通过调控RIPK1介导的神经炎症影响衰老相关神经退行性疾病的机制

背景：晚发性阿尔茨海默病（LOAD）是最常见的痴呆类型，其遗传风险位点高度集中于小胶质细胞高表达基因中，但具体机制不明。INPP5D是LOAD的常见风险基因，其在小胶质细胞中的功能与作用机制尚不清晰。RIPK1是介导细胞死亡和神经炎症的关键分子。研究目的：袁钧瑛团队旨在揭示INPP5D在小胶质细胞中的具体功能及其通过调控RIPK1影响神经退行性疾病的机制。结论：研究发现INPP5D通过其SH2结构域直接结合并抑制RIPK1的过度激活，维持细胞内稳态。INPP5D缺失会导致RIPK1异常激活，引发过度神经炎症并开启多种阿尔茨海默病风险基因，进而通过非细胞自主方式在衰老过程中诱发神经元TDP-43病理改变和死亡，导致运动功能障碍。抑制RIPK1活性可缓解这些病理过程。该研究明确了INPP5D-RIPK1轴在调控神经炎症及影响阿尔茨海默病与肌萎缩侧索硬化症共病中的核心作用，为相关疾病干预提供了新方向。