Nature：哈佛大学、Scripps研究所、GSK、Broad 研究所联合披露 CRBN 一个隐蔽的变构位点与机制

背景：CRBN是沙利度胺及其衍生物的分子靶点，通过其正构位点招募新底物进行泛素化降解，用于治疗多发性骨髓瘤等疾病，但存在底物选择性不足等问题。研究目的：本研究旨在鉴定CRBN的潜在变构位点，并发现能调控其功能的变构配体，以提升治疗选择性和疗效。结论：研究团队在CRBN上发现了一个隐蔽且保守的变构结合位点，可被小分子SB-405483特异性结合。该变构配体能将CRBN构象从开放态向闭合态偏移，与正构配体产生协同作用，并差异化调控新底物的降解效率（如增强CK1α、Wee1的降解，抑制IKZF家族降解）。这一发现为设计新一代分子胶、精准调节底物选择性以及新底物发现提供了全新工具和方向。