Sci Adv\u00A0| 张宁/舒绍坤团队揭示BAP1介导的表观遗传重塑机制，鉴定肝癌CDK4/6抑制剂的合成致死新靶点

背景：原发性肝癌高度异质且侵袭性强，靶向治疗如CDK4/6抑制剂虽在乳腺癌有效，但在肝癌易产生耐药性，需探索其耐药机制和协同靶点。研究目的：通过全基因组CRISPR筛选，鉴定与CDK4/6抑制剂产生合成致死效应的关键靶点，并阐明其介导耐药的分子机制。结论：研究发现表观遗传调节因子BAP1是CDK4/6抑制剂的关键合成致死靶点；BAP1通过去泛素化激活TCF4，驱动干细胞样状态导致耐药，抑制BAP1可逆转耐药；临床前模型和患者数据分析证实BAP1低表达与更好预后和治疗应答相关，为肝癌及跨癌种的精准联合治疗提供了新策略。