Nature\u00A0|\u00A0致癌背景预置与突变时序决定结直肠癌驱动突变的选择

本文探讨了结直肠癌（CRC）的起源机制，挑战了传统的单克隆起源观点。研究背景显示，早期肠道病灶中存在多克隆现象，且APC基因的不同截短突变对Wnt信号通路的影响各异，提示肿瘤形成可能依赖于特定突变组合。研究目的旨在验证致癌背景预置（如KRAS、FBXW7、TP53等基因突变）如何影响后续驱动突变（如APC或Ctnnb1突变）的选择，从而决定肿瘤转化效率与克隆性。通过小鼠模型实验，作者发现预置的致癌背景显著提高了ENU诱导的肿瘤发生率和数量，并系统性地重塑了Wnt通路驱动突变的类型和位点偏好，例如在KRAS突变背景下Ctnnb1突变比例高达85%。结论表明，致癌背景和突变时序共同塑造了驱动突变的选择景观，允许潜在突变逃逸清除并促进肿瘤演化，这一机制在人类CRC数据库中得到验证，为理解肿瘤异质性和多克隆起源提供了新视角。