PNAS｜余发星/汪学非/顾远等合作揭示蛋白酶体应激调控Hippo信号通路的现象、机制及其在实体瘤治疗中的转化前景
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2025-12-22 17:07
文章摘要
背景：Hippo信号通路在器官尺寸调控和肿瘤发生中起关键作用，其实体瘤中效应蛋白YAP/TAZ的激活机制不明；蛋白酶体抑制剂对实体瘤疗效有限，其耐受原因不清。研究目的：探究蛋白酶体应激是否及如何调控Hippo通路与YAP/TAZ活性，并评估其在实体瘤治疗中的意义。结论：研究发现蛋白酶体应激通过诱导RAP2蛋白的K63-linked泛素化，削弱MAP4Ks-LATS1/2激酶级联，从而解除对YAP/TAZ的抑制，导致其激活；这解释了实体瘤对蛋白酶体抑制剂的天然耐受；在细胞、动物及患者来源模型中，联合抑制蛋白酶体与YAP/TAZ或TEAD显示出协同抗肿瘤效果，为实体瘤治疗提供了新策略。
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