Nature | 重新定义小分子抑制剂的作用方式——通过激活内源性降解通路实现激酶选择性清除

本研究通过构建大规模激酶丰度图谱，系统揭示了小分子抑制剂诱导激酶降解的普遍现象。背景上，传统观点认为小分子激酶抑制剂主要通过阻断催化活性发挥作用，但本研究指出许多抑制剂还能触发靶蛋白降解。研究目的是阐明这一现象的系统规律与分子机制，通过分析98种激酶暴露于1,570种抑制剂后的蛋白丰度变化，发现多达232个抑制剂-激酶组合出现显著降解，涉及66种激酶。结论表明，抑制剂通过将激酶推向“更易被细胞降解的状态”，激活内源性降解通路，如LYN通过活性-稳定性开关被E3连接酶识别降解，BLK因细胞定位转变被γ-secretase介导降解，RIPK2则形成聚集体通过自噬-溶酶体途径降解。这一发现重新定义了抑制剂的作用方式，为药物设计提供了新视角。