计算化学，Nature！

本文介绍了一种名为旋转异构体反向片段搜寻-扩散法（Riff-Diff）的混合策略，该策略结合机器学习与原子建模，旨在设计具有高效催化活性的全新酶。研究背景是天然酶虽具高选择性但发现耗时，而现有计算设计方法常产生初始催化速率较低的酶。研究目的是开发一种能一次性设计高效、高立体选择性生物催化剂的方法。通过应用于逆羟醛反应和Morita–Baylis–Hillman反应，Riff-Diff成功设计出催化活性媲美进化优化酶、具有高热稳定性和优异对映选择性的催化剂。高分辨率结构解析证实了活性位点的原子级设计精度。结论表明，该方法减少了繁琐的高通量筛选需求，为合成领域应用全新蛋白质催化剂奠定了基础，并有助于推动普适性酶催化模型的建立。