Nat Cell Biol丨颉伟/卢绪坤/张宇团队合作揭示H3K36me2重编程调控哺乳动物胚胎着床后DNA甲基化重建的分子机制

本研究背景聚焦于哺乳动物早期胚胎发育过程中DNA甲基化的重编程机制，特别是胚胎着床后DNA甲基化重建的调控原理。研究目的在于揭示组蛋白修饰H3K36me2在小鼠胚胎着床后如何协同DNA甲基转移酶DNMT3A/3B调控DNA甲基化的谱系特异性建立。通过构建NSD1酶活突变小鼠模型，研究发现H3K36me2缺失主要影响胚外组织的DNA甲基化重建，而胚胎组织因高表达DNMT3B仍能维持全局甲基化；机制上，DNMT3A严格依赖H3K36me2/3进行甲基化，而DNMT3B具有不依赖H3K36me2/3的"渗漏"活性。结论表明H3K36me2重编程通过两步建立过程（增强子Seeding和基因组Spreading）指导着床后DNA甲基化重建，这对理解发育表观遗传调控和不孕不育机制具有重要意义。