JACS：氢氘交换质谱揭示金属β-内酰胺酶耐药性突变的调控机制

背景：新德里金属β-内酰胺酶（NDM）的广泛传播和强水解能力导致对碳青霉烯类抗生素的显著耐药性，尤其是M154L突变体在临床检出率超过50%，且对现有锌螯合类抑制剂产生耐受。研究目的：通过氢氘交换质谱（HDX-MS）、分子动力学模拟和功能实验，系统研究NDM及其M154L突变体的构象动态与耐药机制，揭示突变如何增强酶在锌稀缺环境下的稳定性。结论：研究发现α3–L8–β9区域作为构象调控枢纽，M154L突变通过提高区域柔性和优化锌离子结合，实现低锌环境下的功能维持，挑战了传统认知，为克服耐药性提供了新的药物设计靶点和思路。