Science丨David Baker团队开发从头设计内在无序肽段的通用蛋白设计框架

本文介绍了华盛顿大学蛋白设计研究所David Baker团队在Science上发表的研究，提出了一套通用的蛋白设计框架，用于精准识别各种任意序列、无序结构的肽段。研究背景指出，约40%的人类蛋白质功能域为内在无序区域（IDRs）或内在无序蛋白（IDPs），这些区域缺乏稳定结构、序列高度可变，长期以来被视为“不可成药”的靶点区域。研究目的是开发一种能够识别这些无序区域的通用蛋白设计框架。研究团队通过构建模板蛋白库、拼接识别口袋、序列筛选与匹配、局部构象调整及侧链口袋优化等步骤，成功设计出可结合39个高度不同目标的结合蛋白，其中34个目标的设计未经任何优化体外Kd达到pM到100 nM级别。研究结论表明，该方法不仅具有普适识别能力，还展示了五类生物医学和技术应用潜力，包括蛋白组富集低丰度复合物、病变肽段富集、癌细胞表面特异识别、拮抗神经肽信号通路和细胞内外靶向验证与结合特异性测试。