Nat Commun：DYT6型肌张力障碍致病蛋白THAP1通过PSMB5转录调控蛋白酶体活性

本研究揭示了THAP1蛋白在DYT6型肌张力障碍中的关键作用，通过直接调控PSMB5基因的转录来维持蛋白酶体的活性。研究采用全基因组CRISPR/Cas9敲除筛选方法，发现THAP1缺失导致蛋白酶体活性显著下降，并伴随泛素化蛋白水平升高。进一步的实验表明，THAP1通过激活PSMB5转录确保β5亚基的正常表达，从而维持蛋白酶体功能。在神经元及小鼠胚胎模型中，THAP1的缺失同样导致PSMB5表达和蛋白酶体活性下降，提示其在神经系统中的重要作用。研究还发现，DYT6相关突变如C54Y通过破坏THAP1的DNA结合能力导致β5表达不足，可能影响神经元发育关键期的蛋白酶体功能，最终引发运动异常。