Development of a Pharmacophore Modeling Method and its Application to Phosphodiesterase-4 Inhibitors

新規医薬品の開発には多くの費用と時間を要するため、その効率化が強く望まれており、そのための有力な方法のひとつが、コンピュータと情報化学を利用して医薬品開発を行うインシリコ創薬である。特に、創薬プロセスの初期段階であるリード探索は、創薬プロセス全体の効率に大きな影響を与えるため、バーチャルスクリーニングによって質の高いリード化合物候補を発見する試みが数多く行われている。バーチャルスクリーニングを行うためのひとつの方法は、既知のリガンドからファーマコフォアモデルを構築し、それをもとにバーチャルライブラリの探索を行うことである。タンパクの立体構造を必要とせず、リガンドのみの情報で解析が可能であるという利点を持っている。ファーマコフォアモデルに基づくバーチャルスクリーニングにおいては、いかにして妥当なファーマコフォアを設定するかが重要であり、これまで様々な手法が提案されているが、決定的な手法は確立されていないのが現状である。そこで我々は、Hopfieldニューラルネットワークを利用して分子構造の重ね合わせを行うことによってファーマコフォアモデルを構築する手法を提案した。そして、その有用性を検証するため、Phosphodiesterase-4（PDE4）の阻害剤についてファーマコフォアモデルの構築を行った。活性を持つことがすでに知られている6つの阻害剤について配座探索を行い、得られた複数の配座のすべての組み合わせについて構造の重ね合わせを行った。そして、その重なりの度合いを指標として活性配座の推定を行い、ファーマコフォアを決定した。得られたファーマコフォアについて、PDE4のX線結晶構造を用いた検証を行った結果、活性部位の構造特徴を的確にとらえた妥当なモデルであることが確認された。