Cheminformatic profiling of Azardirachta indica phytochemicals as dual SHP2/HSP90 oncogenic inhibitors: Identification of nimbocinol, nimbidinin, and margolone

Cancer therapy faces challenges due to drug resistance and signaling pathway redundancy, allowing cancer cells to evade treatment. Dual inhibition of Src homology region 2 domain-containing phosphatase-2 (SHP2) and heat shock protein 90 (HSP90) offers a promising strategy to overcome these limitations. We evaluated neem-derived compounds against SHP2 (PDB ID: 5EHR) and HSP90 (PDB ID: 1YET) using molecular docking, hierarchical clustering, and structural similarity analyses. Drug-likeness was assessed using Lipinski's rule of five, and Tanimoto similarity coefficients were calculated. Nimbocinol, nimbidin, and margolone showed promising binding affinities to both targets. Nimbocinol demonstrated superior binding to SHP2 (−10.463 kcal/mol) compared to SHP099 (−10.009 kcal/mol). Margolone formed specific interactions, including a salt bridge between its carboxylate group and His100 in HSP90. All compounds complied with Lipinski's rule, with margolone showing structural similarities to geldanamycin and SHP099. This study identifies neem-derived compounds as potential dual inhibitors of SHP2 and HSP90, presenting a paradigm shift in cancer therapeutic strategy. These findings provide a foundation for developing novel multi-targeted anticancer therapeutics.

Le traitement du cancer est confronté à des défis en raison de la résistance aux médicaments et de la redondance des voies de signalisation. La double inhibition de région d’homologie Src 2 contenant le domaine phosphate-2 (SHP2) et protéine de choc thermique 90 (HSP90) offre une stratégie prometteuse pour surmonter ces limitations. Nous avons évalué les composés dérivés du neem par rapport à SHP2 (PDB ID : 5EHR) et HSP90 (PDB ID : 1YET) en utilisant l’amarrage moléculaire, le clustering hiérarchique et les analyses de similarité structurelle. La similarité médicamenteuse a été évaluée à l’aide de la règle de Lipinski de cinq, et les coefficients de similarité de Tanimoto ont été calculés. Le nimbocinol, la nimbidine et la margolone ont montré des affinités de liaison prometteuses aux deux cibles. Le nimbocinol a démontré une liaison supérieure à SHP2 (−10,463 kcal/mol) par rapport à SHP099 (−10,009 kcal/mol). La margolone a formé des interactions spécifiques, notamment un pont salin entre son groupe carboxylate et His100 dans HSP90. Tous les composés étaient conformes à la règle de Lipinski, la margolone présentant des similitudes structurelles avec la geldanamycine et SHP099. Cette étude identifie les composés dérivés du neem comme des inhibiteurs doubles potentiels de SHP2 et HSP90, ce qui représente un changement de paradigme dans la stratégie thérapeutique contre le cancer. Ces résultats fournissent une base pour le développement de nouvelles thérapies anticancéreuses multi-cibles.