老年小鼠对Cpt1a缺失的小管特异性代偿反应。

IF 3.2 Q1 UROLOGY & NEPHROLOGY

Kidney360 Pub Date : 2025-05-01 Epub Date: 2025-03-26 DOI:10.34067/KID.0000000746

Steven D Funk, Justin T Kern, Olga M Viquez, Elizabeth Sulvaran-Guel, Jeffrey R Koenitzer, Kyle C Feola, Jacob S Blum, Roy Zent, Benjamin D Humphreys, Sarah C Huen, Leslie S Gewin

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摘要

背景：脂肪酸氧化（FAO）是近端小管（PT）中首选的能量途径，肉碱棕榈酰基转移酶1A （CPT1A）是线粒体FAO的限速酶。肾损伤后CPT1A表达和FAO降低。我们最近的研究表明，小管Cpt1a的基因缺失不会显著恶化对损伤或衰老的反应，也不会完全阻断FAO，这表明代偿代谢途径1。此外，CPT1A在远曲小管（DCT）中表达最高，这是FAO未知的一段。因此，我们使用单核RNA测序来探索细胞对高脂肪饮食老化（hfd老化）的特异性反应，确定缺乏Cpt1a的PT片段的代偿代谢途径，并确定Cpt1a在DCT中的作用。方法：采用HFD老龄2年Cpt1a固定（Cpt1afl/fl）和小管特异性条件Cpt1a敲除（Cpt1aCKO）小鼠。对这些hfd老龄小鼠和年轻对照小鼠进行单核rna测序。结果：hfd老龄小鼠纤维化、炎症增加，PT细胞损伤多于年轻小鼠。hfd老龄小鼠的PT片段在代谢相关通路中有显著的转录变化，而DCT在炎症相关通路中有更多的变化。与floxed小鼠相比，hfd老化Cpt1aCKO小鼠脂质沉积增加，炎症增加，但纤维化和肾功能无显著差异。hfd老化Cpt1aCKO小鼠的PT片段显著上调了生酮和脂肪酸氧化启动子Hmgcs2，上调了过氧化物酶体脂肪酸氧化和ω -脂肪酸氧化（CYP4A家族）途径的基因。hfd老化Cpt1aCKO小鼠的DCT表达降低了DCT特异性细胞分化标志物的表达。结论：Hmgcs2、过氧化物酶体脂肪酸氧化基因和CYP4A基因的上调可能弥补了缺乏Cpt1a的PT细胞线粒体长链脂肪酸代谢受损。我们的数据表明，CPT1A可能在维持DCT细胞分化中起重要作用。

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