Impact of antioxidant excipients on N-nitrosamine formation and bioequivalence in metformin formulations (review article)

The discovery of N-nitrosamine impurities in pharmaceutical products has raised serious quality concerns, particularly in metformin products, which are widely used in the treatment of type 2 diabetes mellitus. The detection of N-nitrosodimethylamine (NDMA) in metformin products has led to global recalls and increased regulatory investigations. Generic manufacturers face the challenge of balancing stringent bioequivalence requirements for Biopharmaceutical Classification System (BCS) Class III drugs, which require strict control of excipient composition while ensuring N-nitrosamine control and therapeutic equivalence. The use of antioxidants as a strategy to reduce N-nitrosamine formation requires careful consideration to maintain both bioequivalence and product safety. This article evaluates the use of antioxidants for the prevention of N-nitrosamine formation in metformin formulations, addressing the implications of this strategy on bioequivalence and its relationship with the regulatory framework.

La découverte d’impuretés de type N-nitrosamines dans des produits pharmaceutiques a soulevé de sérieuses préoccupations en matière de qualité, en particulier dans les produits à base de metformine, largement utilisés dans le traitement du diabète de type 2. La détection de N-nitrosodiméthylamine (NDMA) dans ces produits a entraîné des rappels de produits à l’échelle mondiale et un renforcement des enquêtes réglementaires. Les fabricants de génériques doivent relever le défi de concilier les exigences strictes en matière de bioéquivalence pour les médicaments de classe III du système de classification biopharmaceutique (BCS), qui imposent un contrôle rigoureux de la composition des excipients, tout en assurant le contrôle des N-nitrosamines et l’équivalence thérapeutique. L’utilisation d’antioxydants comme stratégie pour réduire la formation de N-nitrosamines doit être examinée avec soin pour préserver à la fois la bioéquivalence et la sécurité du produit. Cet article évalue l’emploi d’antioxydants pour prévenir la formation de N-nitrosamines dans les formulations de metformine, en abordant les implications de cette stratégie sur la bioéquivalence et son lien avec le cadre réglementaire.