In vivo pharmacokinetic study of carmustine in rats after giving single-dose of carmustine API solution, flexible liposomes, in situ nasal gel, optimized flexible liposomes embedded in situ nasal gel, and marketed formulation

Background

Carmustine is used in the treatment of glioblastoma (GBM). GBM is a well-known life-threatening type of cancerous tumor. GBM covers 60.00% among all primary brain tumors, with an occurrence of 74,000 cases across the globe. Management for GBM is still very difficult because most of the medicines are unable to cross the blood-brain barrier (BBB). The present work observed that flexible liposomes embedded in situ nasal gel of carmustine is the best brain-targeted medicine delivery system for the management of GBM through the nasal route.

Aim

To evaluate in vivo pharmacokinetic parameters of carmustine formulations administered through nasal routes in Wistar rats.

Methods

In this work, different pharmacokinetic parameters were determined for carmustine formulations viz. carmustine API (Active Pharmaceutical Ingredient) solution, flexible liposomes, in situ thermoreversible intranasal gel, optimized flexible liposomes embedded in situ thermoreversible intranasal gel via intranasal administration in rats, and compared with marketed intravenous injection of carmustine administered through intravenous route. Carmustine was estimated with the help of a validated high-performance liquid chromatography (HPLC) approach. Three to four-months-old normal Wistar rats of either sex, having a weight of 200–250 grams were used in this study.

Results

Intranasal administration of optimized flexible liposomes embedded in situ nasal gel showed greater C_max (∼two-fold), AUC_0→t (∼three-fold), AUC_0→∞ (∼six-fold), and decreased T_max (1 h) data in the brain, than commercial intravenous injection of carmustine. The plasma concentration of carmustine administered through nasal route was found to be comparatively lower than intravenous administration, indicating lower systemic exposure to carmustine via the nasal route.

Conclusion

In vivo pharmacokinetics results revealed that the optimized flexible liposomes embedded in situ nasal gel of carmustine can effectively deliver carmustine to brain by nasal drug delivery system in Wistar rats.

Contexte

La carmustine est utilisée dans le traitement du glioblastome (GBM). Le GBM est un type bien connu de tumeur cancéreuse potentiellement mortelle. Le GBM couvre 60,00 % de toutes les tumeurs cérébrales primitives, avec une survenue de 74 000 cas dans le monde. La prise en charge du GBM reste très difficile, car la plupart des médicaments sont incapables de traverser la barrière hémato-encéphalique (BBB). Le présent travail a observé que des liposomes flexibles incorporés dans un gel nasal de carmustine in situ constituent le meilleur système d’administration de médicaments ciblé sur le cerveau pour la gestion du GBM par la voie nasale.

Objectif

Évaluer les paramètres pharmacocinétiques in vivo des formulations de carmustine administrées par voie nasale chez les rats Wistar.

Méthodes

Dans ce travail, différents paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés pour les formulations de carmustine, à savoir. solution d’API de carmustine (ingrédient pharmaceutique actif), liposomes flexibles, gel intranasal thermoréversible in situ, liposomes flexibles optimisés intégrés dans un gel intranasal thermoréversible in situ via administration intranasale chez le rat, et comparé à l’injection intraveineuse commercialisée de carmustine administrée par voie intraveineuse. La carmustine a été estimée à l’aide d’une approche validée de chromatographie liquide haute performance (HPLC). Des rats Wistar normaux âgés de trois à quatre mois, des deux sexes, pesant entre 200 et 250 grammes, ont été utilisés dans cette étude.

Résultats

L’administration intranasale de liposomes flexibles optimisés incorporés dans un gel nasal in situ a montré une Cmax plus élevée (∼ deux fois), une ASC0→t (∼ trois fois), une ASC0→∞ (∼ six fois) et une diminution des données sur le Tmax (1 h), dans le cerveau, que l’injection intraveineuse commerciale de carmustine. La concentration plasmatique de carmustine administrée par voie nasale s’est avérée comparativement inférieure à celle de l’administration intraveineuse, ce qui indique une exposition systémique plus faible à la carmustine par voie nasale.

Conclusion

Les résultats pharmacocinétiques in vivo ont révélé que les liposomes flexibles optimisés intégrés au gel nasal de carmustine in situ peuvent délivrer efficacement la carmustine au cerveau par le système d’administration nasale de médicaments chez les rats Wistar.