Bases moléculaires et mécanismes physiopathogéniques de CADASIL: un modèle de maladie des petites artères cérébrales.

Les maladies des petites arteres cerebrales sont la cause d’environ 20 % des accidents ischemiques cerebraux. Leur diagnostic est difficile et leurs mecanismes physiopathogeniques tres obscurs. Un certain nombre de ces arteriopathies sont familiales. A la fin des annees 80, une forme autosomique dominante d’arteriopathie cerebrale, CADASIL, se manifestant par des accidents ischemiques cerebraux recurrents, des troubles cognitifs et une atteinte severe de la substance blanche a ete identifiee dans un tres petit nombre de familles. Nous avons etabli qu’un gene de la famille tres conservee des recepteurs Notch impliques dans les processus de differenciation et de proliferation cellulaire au cours du developpement, Notch3, etait le gene responsable de CADASIL. A ce jour, plus de 300 familles ont ete etudiees et, recemment, des cas sporadiques lies a une neomutation ont ete identifies, suggerant que CADASIL n’est probablement pas une cause rare d’arteriopathie cerebrale. On ne connait pas encore le role exact de Notch3. Nous avons recemment montre que, chez l’homme adulte, l’expression de Notch3 est restreinte aux vaisseaux et a la cellule musculaire lisse. Par ailleurs, nous avons etabli que, chez les patients CADASIL, il existe une anomalie de la clairance de Notch3 entrainant son accumulation a la membrane cytoplasmique des cellules musculaires lisses vasculaires. Les resultats de ces travaux indiquent donc que la cellule musculaire lisse vasculaire est la cible primaire du processus pathogene de CADASIL. Par ailleurs ils suggerent fortement que la voie de signalisation Notch3 est impliquee dans l’homeostasie du vaisseau adulte. Enfin ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives dans le domaine de la pathologie neurovasculaire. En particulier la mise au point d’un test diagnostique de CADASIL fiable et faisable en routine permettra prochainement de determiner la prevalence de cette affection, 1ere etape dans le demembrement des maladies des petites arteres cerebrales, affections pour lesquelles les partenaires de Notch3 sont autant de candidats potentiels.