Glucose Counterregulatory Hormone Response During Hypoglycemia due to Endogenous Hyperinsulinemia

162 저혈당은 증상이 발현되는 시간에 따라서 공복 저혈당과 식후(반응성) 저혈당으로 분류가 되며 공복 저혈당의 원인으 로는 당뇨병 치료에 쓰이는 인슐린, 경구용 혈당강하제 등의 사용과 관련되어 흔하게 나타난다. 인슐린 길항호르몬인 성 장호르몬, 부신호르몬 등 부족과 관련된 저혈당, 그리고 음 주 후 발생되는 저혈당 등도 공복 저혈당의 빈번한 원인을 차지하고 있다. 한편 위의 원인들 외에 내인성 고인슐린혈증이 공복 저혈 당의 원인이 되기도 하는데 그 대표적인 질환들이 인슐린종 (insulinoma)과 인슐린자가면역 증후군(insulin autoimmune syndrome, 이하 IAS)이며 발생 빈도는 다른 공복 저혈당의 원인질환들에 비해 매우 드물다. IAS는 인슐린을 투여 받은 병력이 없는 환자에게서 인슐린자가항체가 나타나며 혈중 인슐린이 상승되어 있고 공복 저혈당을 특징으로 하는 질환 이다. 1972년 Hirata 등[1]이 처음 보고한 이래로 일본뿐만 아니라 우리나라에서도 내인성 고인슐린혈증에 의한 저혈당 의 흔한 원인으로 알려져 있으며, 일본에서 특히 서양인에 비해 IAS 환자가 많은 이유는 특정 HLA type 인구가 많은 것으로 DRB1*0406과 관련 있다고 하였다[2]. 인슐린종 역시 드문 질환으로서 90%가 양성 종양이며 매 년 25만 명 당 1명 정도 발생된다. 평균 발병 연령이 50대이 고 60%가 여성이나 다발성 내분비선종(1형)의 경우는 비교 적 젊은 나이에도 발생될 수 있다. 인슐린종의 크기는 직경 1~2 cm 정도가 거의 대부분으로 저혈당 증상을 호소하지 않으면 발견되기 어렵다. 임상적으로 혈당에 대한 반응이 둔 화되어 혈당이 심하게 떨어지지 않으면 증상을 유발하지 않 는다. Octreotide 스캔으로 과반수 환자에서 종양의 위치를 찾을 수 있으며 진단을 위해 동맥조영술을 할 수 있지만 위 음성, 위양성이 많아서 비침습적인 CT, MRI가 추천되며 45~75% 발견 가능하다. IAS는 고인슐린혈증, 공복 저혈당 증상과 함께 자가항체가 확인되면 쉽게 진단할 수 있으며 저혈당 원인이 되는 항체로 는 인슐린자가항체(insulin antibody) 또는 인슐린 수용체 항 체(insulin receptor antibody)가 있다. IAS의 발생에는 그레이 브스병이나 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질환이 관련되 어 있다는 보고들[3,4]이 있으며, methimazole, penicillamine, procainamide 등 sulfhydryl기나 amide기를 포함하는 약제 들[4~7]과, captopril[8], imipenem[9], penicillin G[10], 그 리고 α-lipoic acid[11]를 복용한 환자에서 IAS의 발생이 보 고되고 있다. Ichihara 등[5]은 IAS 환자에게 포도당을 정주했을 때 혈 당이 일시적으로 상승하여 내당능장애 상태가 되었다가 이 후 저혈당이 발생됨을 관찰하였고, 이는 포도당 주사에 의해 고인슐린혈증이 유발 되지만 즉시 혈중 항체와 결합하여 유 리 인슐린이 오히려 줄어들어 고혈당이 유발 되고 그 이후 인슐린이 항체에서 유리되면 저혈당이 발생된다고 하였다. 박 등[12]이 보고한 증례도 IAS 환자에서 경구당부하검사를 했을 때 내당능장애를 보였고 이후 고인슐린혈증, 저혈당이 발생되었다. 정 등의 연구[13]에서 인슐린종과 IAS에서 당 화혈색소가 유의한 차이를 보이고 있으며(5.0% vs 5.6%, P < 0.05) IAS 환자에서 대조군의 당화혈색소 5.4% 보다 높 은 것으로 보아 상당수의 IAS 환자에서 내당능장애가 동반 된 것으로 판단된다. 일반적으로 저혈당이 시작되면 생리적으로 즉시 인슐린 분비가 차단된다[14]. 이후 인슐린 길항호르몬들이 순차적으 로 반응을 보이는데 그 중 글루카곤은 가장 빨리 그리고 가 장 중요한 역할을 담당한다[15]. 주로 해당작용 및 당신생을 촉진하게 되며 글루카곤의 반응이 적절하지 못한 경우에는 epinephrine이 다음으로 반응하며 당신생 외에도 인슐린 감 수성 조직에서 포도당의 이용을 제한하게 된다. 저혈당이 지 속되게 되면 성장호르몬과 코르티솔의 작용에 의해 포도당 의 이용이 줄어들고 당신생을 촉진시키게 된다. 내인성 고인슐린혈증에 의한 저혈당증에서의 포도당 길항호르몬 반응