Comparing the anti-inflammatory effects of Simvastatin and Rosuvastatin by measuring IL-1β, IL-6 and TNF-α levels using a murinic caecal ligation and puncture induced sepsis model / Compararea efectelor anti-inflamatoare ale Simvastatinei și Rosuvastatinei măsurând nivelele serice ale IL-1β, IL-6 si

Abstract Background: Sepsis is a systemic host response to an infection which may evolve into severe sepsis and septic shock. It raises many health care related concerns around the world, carrying almost 30% mortality rates and a high financial burden. The disease is characterized by the triggering of some inflammatory pathways that are ultimately proven deleterious to the host organism. Although antibiotics, fluid administration, vasopressor therapy and infectious source control remain the recommended management strategies, emerging scientific data proposes statins as a new line of treatment. These drugs were first introduced in clinical practice for their cholesterol-lowering effect but the inhibition of HMG-CoA reductase and cholesterol biosynthetic pathway exhibits some less studied effects generally referred to as pleiotropic: anti-inflammatory, antithrombotic, immunomodulatory and antioxidant properties. Objective: To asses and compare the anti-inflammatory effect of two statins - Simvastatin and Rosuvastatin - measuring blood levels of IL-1β, IL-6 and TNFα using a previously described murinic model of sepsis. Methods: We compiled four groups (C, n=7; SEP, SV, RV, n=8). Statins were administered in two doses 18 and 3 hours before surgical intervention. Sepsis was induced using the caecal ligation and puncture technique. Blood samples were obtained by venepuncture from each subject in day 1, 4, 7 and 14 (the last samples were obtained by cardiac puncture). Complete blood count, Procalcitonin, IL-1β, IL-6 and TNF-α levels were assessed. Results: White blood cell counts differed across the groups showing a higher count for the septic but untreated group. Procalcitonin reacted in all septic groups but both statin treated groups had lower levels when compared to untreated group. IL-1β levels were higher in the Rosuvastatin treated group. IL-6 levels were more heterogeneously dispersed but higher levels were noticed in the untreated septic group. The Simvastatin treated group had higher levels compared to the Rosuvastatin treated one. TNFα levels were higher in the septic untreated group and in the Rosuvastatin treated one. For the Simvastatin treated subjects, the level of TNFα was similar with the control group. Conclusion: We concluded that both drugs showed anti-inflammatory effects on the murinic CLP-induced sepsis model. Between the two, Simvastatin had greater impact by lowering blood levels of established pro-inflammatory markers. Rezumat Introducere: Sepsisul este o boala caracterizată printr-un răspuns sistemic inflamator cauzat o infecție care poate evolua către sepsis sever și șoc septic. Această patologie ridică mari probleme la nivel global din cauza mortalității ridicate (care în anumite situații atinge 30%) precum și din cauza încarcăturii financiare mari. Sepsisul se caracterizează prin declasnșarea unor căi imune pro-inflamatorii cu rol de apărare a organismului dar care ulterior se dovedesc a fi extrem de dezajantajoase. Deși antibioterapia, resuscitarea volemică, terapia vasopresoare și controlul sursei de infecție rămân strategiile recomandate în tratamentul sepsisului, date publicate recent propun statinele ca o noua linie de tratament. Aceste medicamente au fost introduse în practica clinică datorită efectului hipocolesterolemiant însă inhibarea reductazei HMG-CoA și a biosintezei colesterolului induce o serie de efecte mai puțin studiate denumite generic pleiotrope: anti-inflamatoare, antitrombotice, imunomodulatoare și antioxidante. Obiective: În cadrul acestui experiment ne-am propus să evaluăm și să comparăm efectul antiinflamator al Simvastatinei și Rosuvastatinei măsurând nevelele serice ale IL-1β, IL-6 și TNF-α folosind un model consacrat de sepsis la șobolan. Metode: Am alcătuit patru grupuri (C, n=7; SEP, SV, RV, n=8). Statinele au fost administrate în două doze cu 18 și 3 ore înaintea intervenției chirurgicale. Sepsisul a fost obținut prin tehnica ligaturării și puncției cecale. De la fiecare subiect au fost recoltate eșantioane de sânge prin puncție venoasă în zilele 1, 4, 7 și 14 (ultimele eșantioane au fost obținute prin puncție cardiacă). Au fost analizați următorii parametrii: hemoleucograma, Procalcitonina, IL-1β, IL-6 și TNF-α. Rezultate: Numărul total al leucocitelor a fost mai mare pentru grupul septic dar netratat. Procalcitonina a fost reacționată în toate grupurile septice însă valori mai mici au fost observate în grupurile tratate cu Simvastatină și Rosuvastatină în comparație cu grupul netratat. Nivelul de IL-1β a fost mai mare în grupul tratat cu Rosuvastatină. Nivelele de IL-6 au avut o dispersie heterogenă în cadrul experimentului însă au fost înregistrate niveluri mai înalte în cadrul grupului septic netratat. Grupul tratat cu Simvastatină a avut nivele serice mai mari comparativ cu grupul tratat cu Rosuvastatină. Nivelele de TNF-α au fost mai mari pentru grupul septic netratat și cel tratat cu Rosuvastatină. Pentru grupul tratat cu Simvastatină nivelele TNF-α a fost similare cu cele din grupul control. Concluzii: Ambele statine au efecte anti-inflamatorii în cadrul acestui model de sepsis la șobolan indus prin tehnica ligaturării și puncției cecale. Dintre cele două, Simvastatina a avut un impact mai mare prin scăderea nivelelor circulante a unor markeri proinflamatori consacrați.