儿童非基因相同的HLA T淋巴移植:通过添加供体T淋巴细胞来防止移植体对宿主的反应,供体T淋巴细胞对受体没有反应

Marina Cavazzana-Calvo, Isabelle André-Schmutz, S. Hacein-Bey, John F. Schindler, Hélène Vitetta, Sophie Dupuis, P. Quartier, G. Chédeville, E. Vilmer, J. Casanova, R. Buffet, S. Caillat-Zucman, Isabelle Radford, F. L. Deist, A. Fischer
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La strategie que nous avons developpee consiste, avant d'injecter les lymphocytes T, a eliminer ceux d'entre eux qui sont alloreactifs a l'aide d'une immunotoxine specifique pour la chaine p55 du recepteur de l'IL-2, exprimee par les lymphocytes T actives dans une culture mixte lymphocytaire (CML). Treize patients ont ete inclus dans un protocole de phase I/II depuis septembre 1998. L'un d'entre eux a recu deux greffes. Ces patients dont la moyenne d'âge a l'inclusion est de 17 mois, sont atteints soit d'hemopathies malignes (LAL ou LAM), soit de deficits immunitaires, et ne disposent pas d'un donneur familial geno-identique. Les lymphocytes T allodepletes ont ete injectes entre 14 et 30 jours post-greffe, des la sortie d'aplasie, aux doses de 100 000 (n = 3), 400 000 (n = 7) et 600 000 lymphocytes T/kg (n = 4). La depletion des lymphocytes T alloreactifs a ete complete dans 12 manipulations sur 14 avec moins de 1 % de proliferation residuelle. Dans 2 cas, cette proliferation residuelle etait de 4 et 5 % (un patient dans le groupe 400 000 et l'autre dans le groupe 600 000 cellules). Au total, 4 patients ont developpe une GVH aigue (a) de grade I a II exclusivement, dont les deux patients pour lesquels la depletion etait incomplete. Aucune de ces GVHa n'a evolue en GVH chronique. Six patients sont decedes de maladies veino-occlusives (MVO) (n = 3), d'une meningoencephalite due a une infection par le virus varicella-zooster (VZV) deja presente avant la greffe (n = 1), d'une rechute de LAL (n =1) et d'une infection a Staphylocoque (n = 1). A l'heure actuelle, la survie est de 54 % pour un suivi moyen de 8 mois (3,5 a 22 mois). Du point de vue immunologique, sur il greffes evaluables, une moyenne de 63 jours a ete necessaire pour presenter 300 CD3/μl, 97 jours pour 200 CD4/μl et 90 jours pour detecter une reponse positive aux mitogenes. Trois patients ont presente une reponse proliferative positive en presence de la toxine tetanique avant d'etre vaccines. Cette analyse intermediaire suggere que 1) la depletion alloreactive ex vivo permet d'empecher efficacement le developpement de la GVH dans un contexte d'incompatibilite HLA majeur, 2) que les lymphocytes T reinjectes sont capables de survivre et de s'expandre.","PeriodicalId":150011,"journal":{"name":"Biologie aujourd'hui","volume":null,"pages":null},"PeriodicalIF":0.0000,"publicationDate":"1900-01-01","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":"6","resultStr":"{\"title\":\"Greffe de moelle osseuse T déplétée HLA non géno-identique chez l’enfant : prévention de la réaction du greffon contre l’hôte par adjonction de lymphocytes T du donneur dépourvus d’alloréactivité vis-à-vis du receveur\",\"authors\":\"Marina Cavazzana-Calvo, Isabelle André-Schmutz, S. Hacein-Bey, John F. 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Dans 2 cas, cette proliferation residuelle etait de 4 et 5 % (un patient dans le groupe 400 000 et l'autre dans le groupe 600 000 cellules). Au total, 4 patients ont developpe une GVH aigue (a) de grade I a II exclusivement, dont les deux patients pour lesquels la depletion etait incomplete. Aucune de ces GVHa n'a evolue en GVH chronique. Six patients sont decedes de maladies veino-occlusives (MVO) (n = 3), d'une meningoencephalite due a une infection par le virus varicella-zooster (VZV) deja presente avant la greffe (n = 1), d'une rechute de LAL (n =1) et d'une infection a Staphylocoque (n = 1). A l'heure actuelle, la survie est de 54 % pour un suivi moyen de 8 mois (3,5 a 22 mois). Du point de vue immunologique, sur il greffes evaluables, une moyenne de 63 jours a ete necessaire pour presenter 300 CD3/μl, 97 jours pour 200 CD4/μl et 90 jours pour detecter une reponse positive aux mitogenes. 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引用次数: 6

摘要

目前,造血干细胞移植(CHS)缺乏HLA相容性是导致高失败率的原因,部分原因是长期免疫缺陷导致复发和感染。为了弥补这种长期的缺陷,理论上可以在移植后注射供体T淋巴细胞,但诱导移植体对致死宿主(GVHD)反应的风险使这一选择不可行。我们开发的策略是,在注射T淋巴细胞之前,使用一种针对il -2受体p55链的特异性免疫毒素,在混合淋巴细胞培养(CML)中由活跃的T淋巴细胞表达。自1998年9月以来,已有13名患者被纳入I/II期方案。其中一人接受了两次移植。这些患者的平均年龄为17个月,患有恶性血液病(LAL或LAM)或免疫缺陷,没有基因相同的家族供体。injectes了T淋巴细胞allodepletes post-greffe 14至30天,进出不全、剂量为100 000 (n = 3), 400万T淋巴细胞(n = 7)和600 000 / kg (n = 4)。T淋巴细胞的消耗了alloreactifs complete 12在操控上14与增殖款项不足1%。2例患者剩余增殖率分别为4%和5%(40万组1例,60万组1例)。共有4例患者出现I - II级急性(a) vg,其中2例患者完全衰竭。这些GVHa都没有发展成慢性GVH。六是decedes veino-occlusives疾病患者(MVO) (n = 3),一个meningoencephalite病毒感染造成的过失varicella-zooster (VZV)之前已经presente官(n = 1), LAL复发(n = 1)和a (n = 1)的葡萄球菌感染。目前,生存是54%,为后续8个月(平均22个月了3.5%)。从免疫学角度来看,在可评估的移植中,300 CD3/μl平均需要63天,200 CD4/μl平均需要97天,有丝分裂基因阳性反应90天。3例患者在接种疫苗前对破伤风毒素有阳性增殖反应。这一中期分析表明,1)在主要HLA不相容的情况下,体外反应性消耗有效地阻止了GVH的发展,2)再注射的T淋巴细胞能够存活和扩张。
本文章由计算机程序翻译,如有差异,请以英文原文为准。
Greffe de moelle osseuse T déplétée HLA non géno-identique chez l’enfant : prévention de la réaction du greffon contre l’hôte par adjonction de lymphocytes T du donneur dépourvus d’alloréactivité vis-à-vis du receveur
A l'heure actuelle, l'absence de compatibilite HLA lors d'une greffe de cellules hematopoietiques souches (CHS) est responsable d'un taux d'echec important, en raison, entre autres, de l'immunodeficience prolongee qui favorise les rechutes et les infections. Pour pallier ce deficit prolonge, il serait theoriquement possible d'injecter apres la greffe des lymphocytes T du donneur mais le risque de provoquer une reaction du greffon contre l'hote lethale (GVHD) rend cette option irrealisable. La strategie que nous avons developpee consiste, avant d'injecter les lymphocytes T, a eliminer ceux d'entre eux qui sont alloreactifs a l'aide d'une immunotoxine specifique pour la chaine p55 du recepteur de l'IL-2, exprimee par les lymphocytes T actives dans une culture mixte lymphocytaire (CML). Treize patients ont ete inclus dans un protocole de phase I/II depuis septembre 1998. L'un d'entre eux a recu deux greffes. Ces patients dont la moyenne d'âge a l'inclusion est de 17 mois, sont atteints soit d'hemopathies malignes (LAL ou LAM), soit de deficits immunitaires, et ne disposent pas d'un donneur familial geno-identique. Les lymphocytes T allodepletes ont ete injectes entre 14 et 30 jours post-greffe, des la sortie d'aplasie, aux doses de 100 000 (n = 3), 400 000 (n = 7) et 600 000 lymphocytes T/kg (n = 4). La depletion des lymphocytes T alloreactifs a ete complete dans 12 manipulations sur 14 avec moins de 1 % de proliferation residuelle. Dans 2 cas, cette proliferation residuelle etait de 4 et 5 % (un patient dans le groupe 400 000 et l'autre dans le groupe 600 000 cellules). Au total, 4 patients ont developpe une GVH aigue (a) de grade I a II exclusivement, dont les deux patients pour lesquels la depletion etait incomplete. Aucune de ces GVHa n'a evolue en GVH chronique. Six patients sont decedes de maladies veino-occlusives (MVO) (n = 3), d'une meningoencephalite due a une infection par le virus varicella-zooster (VZV) deja presente avant la greffe (n = 1), d'une rechute de LAL (n =1) et d'une infection a Staphylocoque (n = 1). A l'heure actuelle, la survie est de 54 % pour un suivi moyen de 8 mois (3,5 a 22 mois). Du point de vue immunologique, sur il greffes evaluables, une moyenne de 63 jours a ete necessaire pour presenter 300 CD3/μl, 97 jours pour 200 CD4/μl et 90 jours pour detecter une reponse positive aux mitogenes. Trois patients ont presente une reponse proliferative positive en presence de la toxine tetanique avant d'etre vaccines. Cette analyse intermediaire suggere que 1) la depletion alloreactive ex vivo permet d'empecher efficacement le developpement de la GVH dans un contexte d'incompatibilite HLA majeur, 2) que les lymphocytes T reinjectes sont capables de survivre et de s'expandre.
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