Pathologies humaines associées à des dysfonctionnements de la voie de signalisation NF-κB

Un element central de la voie NF-κB est represente par le complexe de kinases IKK, responsable de la degradation des inhibiteurs IκB qui retiennent les dimeres NF-κB dans le cytoplasme. Ce role central a pour consequence le nombre important de pathologies liees a des mutations dans des composants de ce complexe. Trois composants sont actuellement connus: deux proteine kinases, IKKa and IKKβ, et une sous-unite regulatrice (NEMO/IKKγ). Nous decrivons ici quatre pathologies liees a des dysfonctionnements de cette voie. Deux sont liees a des mutations de NEMO correspondant a une perte de fonction totale ou partielle (avec des phenotypes tres differents), et une troisieme est liee a une mutation dans le gene codant l'inhibiteur IκBα, le rendant non degradable. Finalement la quatrieme pathologie (cylindromatose) etait deja connue comme etant liee a des mutations dans un gene suppresseur de tumeur, mais dont la fonction etait inconnue. Nous avons montre que la proteine codee par ce gene, CYLD, est en fait une desubiquitinase. Ce resultat renforce l'hypothese emise recemment selon laquelle des evenements d'ubiquitination non liee a la degradation par le proteasome, sont impliques dans l'activation de NF-kB.