Dirençli epilepsi olgusunda mozaik ring kromozom 6 ve klinik önemi

Abstract

Sayin Editor Epilepsi merkezi sinir sisteminde MSS bir grup noronun ani anormal asiri ve senkronize desarjlari sonucu ortaya cikan nobetlerle seyreden norolojik bir hastaliktir 1 Epilepsili hastalarin yaklasik 40 rsquo;inin etiolojisinde monojenik kromozomal ve cok etmenli kalitimli genetik hastaliklar bulunmaktadir 2 Epilepsi ile birliktelik gosteren kromozomal bozukluklarin cogunda cok onemli dismorfik ozellikler bulunmaktadir 3 Biz tedaviye direncli epilepsi ile klinigimize yonlendirilen periferik kandan kromozom analizi sonucu mos 47 XY r 6 [3] 46 XY r 6 [40] 45 XY 6[7] olarak bulunan yedi yasindaki erkek hastayi sunduk Bu olgu uzerinden epilepside klinik ve temel mekanizmalarin anlasilmasinda sitogenetik tekniklerin kullanimi ve cok disiplinli calismanin onemini tartismayi amacladik Aralarinda akrabalik bulunmayan ailenin zeka geriligi olan cocuk tekrarlayan dusuk oykusu yoktu Saglikli anne babanin ikinci gebeliginden olan hastamizin perinatal sorgulamasinda ozellik yoktu Yapilan fiziksel muayenede agirligi 20 kg 10 25 persantil boyu 104 cm lt;3 persantil bas cevresi 46 cm lt;3 persantil olarak olculdu Hastanin iki tarafli genis ve sinirda dusuk kulaklar brakisefali dusuk on sac cizgisi genis ve belirgin burun mikrognati ve mikrosefali gibi dismorfik ozellikleri vardi Bunlara ilaveten hastada yuksek damak duzensiz ve caprasik dis yapisi vardi Resim 1 Hastamizda noromotor gelisme geriligi vardi Fizyoterapi egitimleri ile son bir yildir desteksiz yurumeye basladigi ifade edildi Hasta konusma terapisi almaktaydi Buna ragmen 3 4 kelimelik uzun cumle kuramiyor ve duraksayarak konusuyordu Karin ultrasonografisi USG beyin manyetik rezonans goruntuleme MR ve metabolik tarama testleri normal olarak bulundu Hastada WISC R ile zeka seviyesi IQ = 43 olarak olculdu Uyku elektroansefalografisinde EEG yaygin epileptik degisiklikler goruldu Hastamiza alti aylik iken epilepsi tanisi kondugu ancak farkli bilesimlerde kullanilan tum antiepileptik ilaclara ragmen haftada iki kez yaygin nobet gecirdigi annesi tarafindan ifade edildi Hastaya dismorfik ozellikleri epilepsi ve zeka gelisim geriligi nedeniyle periferik kandan kromozom analizi yapilmasi planlandi Hastanin karyotip analizinin yapilabilmesi icin fitohemaglutinin FHE ile uyarilmis periferik kan lenfositleri kullanilarak 72 saatlik kultur yapildi Kultur sonrasi elde edilen metafaz preparatlari tripsin giemsa bantlama yontemi GTG kullanilarak boyandi Elde edilen prometafazlarin sitogenetik incelemesinde mos 47 XY r 6 [3] 46 XY r 6 [40] 45 XY 6[7] kromozom kurulusu saptandi Resim 2 Ring kromozomun CBG bantlamada tek sentromere sahip oldugu gozlendi Anne ve baba karyotipleri sirasiyla 46 XX ve 46 XY normal olarak degerlendirildi Ring kromozomu normal bir kromozomun iki ucunun kirilip halka olusturacak sekilde birbirine yapismasi ile meydana gelen yapisal bir kromozomal degisiklik olarak tanimlanmistir Ring kromozomlar nadir gorulurler ve genellikle de novo rsquo;dur 3 Ring kromozom saptanan hastalarin 90 rsquo;dan fazlasinin nadir oldugu gozlemlenmistir Olgudan olguya uclarda delesyona ugrayan maddenin miktari degiseceginden fenotip ve genotip farkliliklari gozlenebilmektedir 3 4 Ring kromozom 6 ilk defa Moore ve ark 4 tarafindan gelisme geriligi olan bir cocukta tanimlanmistir Daha sonra nadir olarak farkli bolgelerden olgular bildirilmistir Bildirilen bu hastalara genellikle dogum sonrasinda tani konmustur ancak dogum oncesi donemde tani konulan olgular da bildirilmistir 3 6 Literaturde gunumuze kadar bildirilmis olan ring kromozom 6 saptanan cocuklarin normal zeka duzeyinden epilepsi hidrosefali mikrosefali ve zeka geriligini iceren norolojik ve dismorfik bulgulara sahip farkli bir klinik yelpaze sergileyebildigi gorulmustur 5 6 Bizim sundugumuz olguda bu olgular ile benzer sekilde mikrosefali genis dusuk kulaklar gibi dismorfik ozellikler saptanmistir Ancak hastamiz icin asil onemli olan bulgu tedaviye direncli epilepsi ve zeka geriligidir Jalal ve ark 7 kromozom 6p delesyonunun sebep oldugu fenotipik ozellikler ile ring kromozom 6 sonucu olusan fenotiplerin benzer ozelliklere sahip olabilecegini belirtmislerdir 7 8 Kara ve ark 3 de novo mozaik ring kromozom 6 ve kromozom 6q ucunda olusan delesyonlarin hasta kliniklerinin birbirlerinden farkli olmasina neden oldugunu gostermislerdir Bu durumun ring kromozomun mitozda stabil olamamasindan hucrelerin mozaiklik durumu ve delesyona ugrayan bolgelerin farkliligi nedeniyle oldugu dusunulmustur Literaturde ldquo;linkage rdquo; analizleri ile bazi kromozom bolgeleri ve epilepsi arasinda bir iliskinin bulundugu gosterilmistir Bu bolgelerden olan 6p22 32 ve 6q23 25 bizim olgumuz icin epilepsiyi aciklayabilecek sekilde delesyona ugramistir Bu bolgelerde tanimlanan EPM2A EPM2B NHLRC1 genlerinin kodladigi proteinlerin tirozin fosfataz aktivitesi ile hucreden polisakkaridleri uzaklastirdigi gosterilmistir 9 10 Bu genlerin islevini kaybettigi olgularda kompleks genetik mekanizmalarin anlasilmasi bizim hastamizda oldugu gibi tedavi seyrini belirleyen norotransmiterler ve iyon kanallarinin tanimlanmasi bakimindan onemlidir Epilepsi sendromu tanimlanan olgularda genetik temelinin anlasilmasi verilecek tedavinin belirlenmesinde en onemli asamadir Aileye verilecek genetik danismanligin yani sira hastaligin fizyopatolojisinin anlasilmasi buna dayali olarak yeni tani ve tedavi yontemlerinin gelistirilmesi epilepsi genetiginin profilini ortaya cikarmakla mumkun olabilecektir Bilinen genlerin ve kromozom anomalilerinin saptanmasina yonelik yapilacak calismalar ile daha ozgun tedaviler gelistirilebilmesi ve belki epileptogenez surecinin onlenebilmesi gelecekte uygulanabilir tedavi yontemlerine de onculuk edebilecektir Ya shy;zis shy;ma Ad shy;re shy;si Ad shy;dress for Cor shy;res shy;pon shy;den shy;ce: Dr Zeynep Ocak Abant Izzet Baysal Universitesi Tip Fakultesi Tibbi Genetik Bilim Dali Bolu Turkiye E pos shy;ta: zeynep_ipek@yahoo com Ge shy;lis Ta shy;ri shy;hi Re shy;cei shy;ved: 09 06 2012 Ka shy;bul Ta shy;ri shy;hi Ac shy;cep shy;ted: 23 07 2012 Kay shy;nak shy;lar 1 Dulac O Berkovic S Shields WD Gene searching in the epilepsies: Clinical requirements prior to molecular genetic study ILAE commission on the search for epilepsy genes Subcomission on phenotype characterization Epilepsia 2002; 43: 1262 7 2 Gardiner MR Impact of our understanding of the genetic aetiology of epilepsies J Neurol 2000; 247: 327 34 3 Kara N Okten G Gunes S Saglam Y Tasdemir H Pinarli F An epileptic case with mosaic ring chromosome 6 and 6q terminal deletion Epilepsy Research 2008; 80: 219 23 4 Moore CM Heller RH Thomas GH Developmental abnormalities associated with a ring chromosome 6 J Med Genet 1973; 10: 299 303 5 Urban M Bommer C Tennsted C et al Ring chromosome 6 in three fetuses: case reports literature review and implications for prenatal diagnosis Am J Med Genet 2002; 108: 97 104 6 Bertini V De Vito G Costa C Simi P Valetto A Isolated 6q terminal deletions: an emerging new syndrome Am J Med Genet 2006; 140: 74 81 7 Jalal SM Macias VR Roop H Morgan F King P Two rare cases of 6p partial deletion Clin Genet 1989; 36: 196 9 8 Ahza H Ramli S Loong T Salahshourifar I Zilfalil B Yusoff N De novo ring chromosome 6 in a child with multiple congenital anomalies Kobe J Med Sci 2010; 56: 79 84 9 Ianzano L Young EJ Zhao XC et al Loss of function of the cytoplasmic isoform of the protein laforin EPM2A causes Lafora progressive myoclonus epilepsy Hum Mutat 2004; 23: 170 6 10 Ianzano L Zhang J Chan EM et al Lafora progressive myoclonus epilepsy mutation database EPM2A and NHLRC1 EMP2B genes Hum Mutat 2005; 26: 397