Interaktionen von Fibroblasten, Adipozyten und immunkompetenten Zellen in der Pathogenese der endokrinen Orbitopathie

Abstract

Zusammenfassung: Die Immunthyreopathie vom Typ Morbus Basedow ist Folge eines systemischen Autoimmunprozesses, der bei schwerer Ausprägung neben der Schilddrüse als primärem Zielgewebe auch das in den Orbitahöhlen gelegene Binde-­, Fett- und Augenmuskelgewebe betrifft. Obwohl das primäre Antigen nach wie vor ungewiss ist, dürfte der im Orbitagewebe exprimierte TSH-Rezeptor – möglicherweise durch „molekulares Mimikry” mit bakteriellen oder viralen Epitopen – eine wesentliche Rolle spielen. Nach Toleranzverlust gegenüber dem endogenen TSH-Rezeptor kommt eine T-Zell-abhängige immunologische Entzündungsreaktion in Gang, die über Zytokine, Interleukine und Prostaglandine zu einer Akkumulation von hydrophilen Glykosaminoglykanen (v. a. Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat) im orbitalen Binde-, Fett- und Muskelgewebe führt. Neuen Befunden zufolge spielt auch die gesteigerte Rekrutierung, Differenzierung und Ausreifung von orbitalen Präadipozyten zu Adipozyten und die damit einhergehende Expression des TSH-Rezeptors eine wichtige Rolle. Folge hiervon ist eine aus­geprägte Volumenzunahme der orbitalen Gewebe mit zunehmender räumlicher Enge in den knöchern begrenzten Orbitae. Durch den intraorbitalen Druckanstieg kommt es als natürliche Form der Druckentlastung zur Protrusio bulbi bei gleichzeitiger Lidretraktion und zu einem schwellungsbedingten Prolaps der entzündlich veränderten Binde- und Fettgewebsanteile in die Ober- und Unterlider (periorbitale Ödeme). Zusätzlich können Motilitätsstörungen der äußeren Augenmuskeln auftreten, die je nach Ausmaß der asymmetrischen Beeinträchtigung mit Doppelbildern einhergehen. Mit steigender Raumnot entwickeln sich intraorbital zunehmend mechanische Komplikationen, die durch venöse Kongestion, Gewebehypoxie und Bildung von freien Sauerstoffradikalen (Rauchen!) noch verschlimmert werden. Im Extremfall kann die massive Volumenzunahme der Orbita­gewebe zur Expositionskeratitis und Optikusneuropathie führen, die neben den kosmetischen Problemen zu den gravierenden Komplikationen der endokrinen Orbitopathie zählen.

Interactions of Fibroblasts, Adipocytes and Immunocompetent Cells in the Pathogenesis of Graves’ Ophthalmopathy

Summary: Graves’ ophthalmopathy is thought to result from a complex interplay of genetic and environmental factors. Various genes including those coding for HLA may determine a patient’s susceptibility to the disease and its severity, but in addition numerous and often unknown environmental factors may determine its course. The orbital immune process is thought to be initiated, on the background of a permissive immunogenetic milieu, by circulating T cells directed against certain antigens on thyroid follicular cells that also recognize antigenic epitopes which are shared by tissues contained in the orbital space. Analysis of variable region genes of T cell antigen receptors in orbital T cells of patients with active Graves’ ophthalmopathy has revealed limited variability of TcR V gene usage, suggesting that antigen-driven selection and/or expansion of specific T cells may occur during the early stages of Graves’ ophthalmopathy. T cell recruitment into the orbital tissues is facilitated by certain chemokines and cytokines, which attract T cells by stimulating the expression of several adhesion molecules (e. g. ICAM-1, VCAM-1, CD44) in vascular endothelium and connective tissue cells. Adhesion molecules are known to be important for a variety of interactions between immunocompetent cells, preadipocyte fibroblasts and adipocytes. In addition, these molecules play a central role in lymphocyte activation and localization, facilitating antigen recognition, T cell costimu­lation, and various effector-target cell functions at the inflammatory sites, which result in amplification of the cellular immune process in active Graves’ ophthalmopathy. T cells and macrophages populate the orbital space and release a number of cytokines (most likely a Th-1-type spectrum) into the surrounding tissues. Cytokines, oxygen free radicals and fibrogenic growth factors, released both from infiltrating inflammatory and residential cells, act upon orbital preadipocytes in a paracrine and autocrine manner to stimulate adipogenesis, fibroblast proliferation, glycosaminoglycan synthesis, and the expression of immunomodulatory molecules. Smoking, a well-known aggravating factor in Graves’ ophthalmopathy, may aggravate tissue hypoxia and exert important immunomodulatory and pro-oxidant effects. Differentiation of orbital preadipocyte fibroblasts into mature adipocytes expressing increased levels of TSHR may also be driven by stimulation with circulating or locally produced cytokines or effectors. TSHR-directed autoantibodies or T cells may thus play a direct role promoting adipogenesis, glycosaminoglycan synthesis and expression of immunomodulatory proteins within the orbits. Once the net effect of these changes has come to increase the volume of the fatty connective tissues within the orbit, then proptosis, extraocular muscle dysfunction, and periorbital congestion will ensue.