Иммунное микроокружение в серозных карциномах яичника высокой степени злокачественности: ассоциация с молекулярными характеристиками и ответ на стандартную неоадъювантную терапию

Abstract

Актуальность. Эффект химиотерапии на опухоль не ограничивается механистическим взаимодействием между противоопухолевым препаратом и трансформированной клеткой. Воздействие цитостатических препаратов провоцирует целый спектр изменений в иммунном микроокружении.Цель исследования – проанализировать профиль экспрессии иммунных и воспалительных молекул, а также выраженность воспалительной инфильтрации в серозных карциномах яичника высокой степени злокачественности, которые подвергались стандартной платиносодержащей неоадъювантной химиотерапии, и сопоставить результаты молекулярного и морфологического анализа с клиническим ответом на лечение.Материалы и методы. В исследование было включено 36 пациенток, которые получали стандартную комбинацию паклитаксела и карбоплатина в качестве предоперационной терапии. От пациенток было получено 25 образцов первичных хемонаивных опухолей и 28 постоперационных образцов остаточных тканей. Образцы РНК были проанализированы методом таргетного РНК-секвенирования с использованием панели Human Inflammation and Immunity Transcriptome QIAseq Targeted RNA Panel (Qiagen, USA). Оценка иммуновоспалительной инфильтрации была выполнена с использованием балльной системы от 0 до 3 (0 – нет инфильтрации, 1 – минимальная инфильтрация, 2 – фокальная инфильтрация, 3 – распространенная инфильтрация). 107 первичных и резидуальных карцином были доступны для сопоставления типа мутации TP53 и выраженности инфильтрации. Анализ мутаций TP53 выполнялся методом высокопроизводительного секвенирования. Еще 38 первичных карцином яичника были подвергнуты таргетному секвенированию с использованием панели SeqCap EZ CNV/LOH Backbone Design для анализа нарушений копийности хромосом и построения профилей хромосомной нестабильности.Результаты. Выраженность лимфоцитарной инфильтрации в опухолях до и после неоадъювантной терапии не коррелировала с клиническим ответом на стандартную комбинацию паклитаксела и карбоплатина. В хемонаивных карциномах с высоким содержанием лимфоцитов наблюдалась гиперэкспрессия мРНК CD3E, CXCL13, LYZ, CCL5, CD27, CD3D, IL2RG, CD2 и SELL. В остаточных послеоперационных тканях с высокой лимфоцитарной инфильтрацией были повышены уровни мРНК CCL18, CXCL13, CD27, LYZ, RUNX3 и SELL. В хемонаивных опухолях с миссенс-мутациями TP53, по сравнению с другими мутациями, достоверно чаще наблюдалась высокая лимфоцитарная инфильтрация. Эффект типа мутации TP53 на выраженность инфильтрации усиливался в контексте хромосомной нестабильности: во всех карциномах, характеризовавшихся хромосомной нестабильностью non-BRCAness типа и с не-миссенс-мутациями, инфильтрация отсутствовала или была очень слабой (p = 0.03).Выводы: Профиль мРНК иммунных и воспалительных молекул позволяет дифференцировать опухоли с высокой и низкой лимфоцитарной инфильтрацией; результаты исследования свидетельствую о возможной роли p53 в иммунном микроокружении.