Profil et environnement immunitaires des tumeurs de la voie excrétrice supérieure

Abstract

Introduction et objectifs

Les tumeurs de la voie excrétrice supérieures (TVES) sont des tumeurs qui présentent des similitudes avec les tumeurs vésicales. L’immunothérapie est déjà utilisée pour les localisations vésicales et semble avoir un intérêt pour les TVES. Dans le but de rationaliser le pipeline de développement des immunothérapies il nous a semblé nécessaire de décrire l’infiltrat immunitaire d’une cohorte de TVES traitées par NUT et de déterminer l’expression d’un panel de checkpoints immunitaires et de molécules de co-stimulation sur les cellules tumorales ainsi que sur les lymphocytes infiltrants et circulants.

Matériel et méthodes

Il s’agit d’une étude exploratoire monocentrique et prospective. Les patients traités par néphro-urétérectomie totale (NUT) ou urétérectomie segmentaire (US) pour des carcinomes urothéliaux de la voie excrétrice supérieure supposément infiltrants (≥ T1) et pris en charge à l’hôpital Saint-Louis ont été inclus de janvier 2019 à juillet 2020. Un ensemble de marqueurs et de checkpoints immunitaires ont été étudiés par fluorocytométrie de flux sur les lymphocytes circulants (PBMC) et sur les lymphocytes infiltrant la tumeur (TILs). Certains marqueurs ont également été étudiés par immunohistochimie sur les pièces tumorales.

Résultats

Au total, 14 patients ont été inclus et 13 patients ont pu être analysés. 1 patient ne présentait pas de tumeur résiduelle. 5 tumeurs sur les 12 (41,7 %) présentaient un infiltrat inflammatoire lymphocytaire. PD1 a été le checkpoint le plus représenté avec un taux médian d’expression de 41,4 % sur les TILs CD4+ et de 3,89 % sur les lymphocytes circulant T CD4+. Ce taux était respectivement de 62,4 % et 7,45 % sur les lymphocytes T CD8+. TIGIT était le second marqueur le plus représenté avec un taux d’expression médian sur les lymphocytes T CD4 infiltrant la tumeur de 25 % et de 2,9 % sur les T CD4 circulants. Le taux d’expression médian de TIGIT sur les lymphocytes T CD8+ infiltrant la tumeur a été de 23,3 % et de 3,2 % sur lymphocytes T CD8+ circulant. ICOS était fortement exprimé sur les TILS CD4+ avec une médiane de 33,9 % contrairement aux TILS CD8+ (médiane : 6,67 %). Une expression variable des autres checkpoints (ILT2, TIM3, LAG3 et OX40) était retrouvée sans tendance claire.

Conclusion

Ce travail exploratoire a permis de mettre en évidence que PD1 a été le checkpoint le plus représenté. TIGIT a été le second marqueur le plus tandis que ICOS, TIM3 et LAG3 étaient 3 autres checkpoints dont l’expression était retrouvée de façon moins importante. ILT2 et OX40 semblaient en revanche faiblement exprimés.

Niveau de preuve

II.

Introduction and objectives

Upper Tract Urothelial Carcinoma (UTUC) are tumors that share similarities with bladder tumors. Immunotherapy is already used for bladder locations and appears to have interest for UTUC. In order to rationalize the immunotherapy development pipeline it seemed necessary to describe the immune infiltrate of a cohort of UTUC treated with nephroureterectomy and to determine the expression of a panel of immune checkpoints and co-stimulatory molecules on tumor cells as well as on infiltrating and circulating lymphocytes.

Materials and methods

This is a monocentric, prospective and exploratory work. Patients treated with total nephroureterectomy or segmental ureterectomy for presumably infiltrative (≥ T1) UTUC managed at the Saint-Louis Hospital were included from January 2019 to July 2020. A set of markers and immune checkpoints were studied by flow fluorocytometry on circulating lymphocytes (PBMCs) and tumor-infiltrating lymphocytes (TILs). Some markers were also studied by immunohistochemistry on tumor sample.

Results

In total, 14 patients were included and 13 patients could be analyzed. 1 patient had no residual tumor. 5 tumors out of the 12 (41.7%) showed a lymphocytic inflammatory infiltrate. PD1 was the most represented checkpoint with a median expression rate of 41.4% on CD4+ TILs and 3.89% on circulating CD4+ T cells. This rate was 62.4% and 7.45% respectively on CD8+ T cells. TIGIT was the second most represented marker with a median expression rate on tumor-infiltrating CD4+ T cells of 25% and 2.9% on circulating CD4+ T cells. The median expression level of TIGIT on tumor-infiltrating CD8+ T cells was 23.3% and 3.2% on circulating CD8+ T cells. ICOS was highly expressed on CD4+ TILS with a median of 33.9% in contrast to CD8+ TILS (median: 6.67%). Variable expression of other checkpoints (ILT2, TIM3, LAG3 and OX40) was found without clear trend.

Conclusion

This exploratory work highlighted that PD1 was the most represented checkpoint. TIGIT was the second most represented checkpoint while ICOS, TIM3 and LAG3 were 3 other checkpoints whose expression was found to be less important. ILT2 and OX40 appeared to be weakly expressed.

Level of evidence

II.