The effect of valproic acid on plasma level of carbamazepine and carbamazepine-10, 11-epoxide in long-term treatment with slow-release drug formulations in pediatric patients: the importance of TDM

Abstract

Ucel studie: Hodnoceni vlivu kyseliny valproove (VPA) na hladinu karbamazepinu (CBZ) a karbamazepin-10,11-epoxidu (CBZ-E) při dlouhodobe lecbě připravky s pomalým uvolňovanim.  Metoda: U 262 vzorků odebraných před podanim od 175 dětských pacientů (< 15 let) byla hodnocena celkova denni davka (PDD), davka na kg (DBW), koncentrace CBZ, CBZ-E, poměry CBZ koncentrace/PDD, CBZ-E koncentrace/PDD, CBZ-E/CBZ a roz­loženi koncentraci CBZ ve vztahu k terapeutickemu rozmezi 4–9 mg. Podrobna analýza byla provedena u 11 pacientů, kteři byli vlastni kontrolou.  Výsledky (uvedeny jako průměr ± směrodatna odchylka): Ackoliv pacienti leceni CBZ + VPA uživali vyssi davky než pacienti na monoterapii: PDD 557 ± 204 vs. 400 ± 187 mg, p < 0.001; DBW 20.2 ± 10.5 vs. 13.5 ± 5.8 mg/kg, p < 0.001, nebyl zaznamenan rozdil v průměrne koncentraci CBZ (5.1 ± 1.4 vs. 5.3 ± 1.9 mg/l), CBZ-E (1.2 ± 0.8 vs. 1.1 ± 0.9 mg/l), poměru CBZ-E/CBZ (0.24 ± 0.12 vs. 0.22 ± 0.19) ani v rozloženi koncentraci podle terapeutickeho rozmezi. V terapeutickem optimu bylo 86 % vs. 77 % koncentraci. Koncentrace nad horni hranici terapeutickeho rozmezi se nevyskytovaly. U CBZ + VPA byly nižsi poměry koncentrace CBZ/PDD: 10.3 × 10-3 ± 4.2 × 10-3, vs. 14.9 × 10-3 ± 6.4 × 10-3 mg × L-1/mg, p < 0.001; CBZ/DBW: 0.31 ± 0.17, vs. 0.44 ± 0.19 mg × l-1/mg × kg-1, p < 0.001. Obdobně u 11 pacientů, kteři byli vlastni kontrolou: poměr koncentrace CBZ/PDD 10.9 × 10-3 ± 3.7 × 10-3 vs. 15.0 × 10-3 ± 5.7 × 10-3, p < 0.01; CBZ/DBW 0.35 ± 0.10 vs. 0.40 ± 0.14, p < 0.05. Zda se, že VPA ma indukcni efekt na metabolismus CBZ. Na davce zavisle nežadouci ucinky (ataxie, bolest hlavy) byly popsany u 4 pacientů na monoterapii. Koncentrace CBZ a CBZ-E se nelisila od pacientů bez NUL, byl vsak vyssi poměr CBZ-E/CBZ 6.8 × 10-3 ± 1.6 × 10-3 vs. 3.1 × 10-3 ± 3.6 × 10-3, a CBZ-E/PDD 0.32 ± 0.06 vs. 0.21 ± 0.20, p < 0.05. Zavěr: Významna interakce mezi CBZ a VPA byla uspěsně eliminovana upravou davkovani pomoci TDM.