Stem cell spheroid microneedles promote diabetic wound healing

Abstract

根据世界卫生组织统计, 全球范围内有超过4亿人患有 糖尿病. 由于其发病机制涉及神经病变、血管病变和免疫 功能受损等多个因素, 患者易出现皮肤感觉减退、血液供应 不足及免疫功能下降等问题. 经统计, 约15%~25%的糖尿 病患者会并发难以愈合的皮肤溃疡, 即糖尿病溃疡, 好发于 患者下肢、足部或其他容易受压的部位. 目前, 促进糖尿 病溃疡愈合的方法主要包括管理创面、控制感染、负压吸 引、应用生长因子、移植皮肤替代物和皮瓣等. 然而, 由于 其发病机制复杂, 糖尿病溃疡的复发率和致残率仍然很高, 因此更有效的治疗方法有待开发. 近年来, 干细胞治疗作为 一种前沿的治疗方法, 已受到广泛研究并应用于多个领域, 其在糖尿病溃疡中的治疗价值也得到广泛验证. 干细胞有 多种来源, 包括造血干细胞、间充质干细胞、神经干细胞、 人类胚胎干细胞、诱导多能干细胞等. 其中, 间充质干细胞 来源广泛, 具有多向分化潜能, 有助于促进创面修复和组织 再生; 此外, 间充质干细胞还能释放生长因子和细胞因子, 促 进血管生成、减轻炎症反应, 提高创面愈合能力. 因此, 间 充质干细胞在再生医学领域具有广阔应用前景. 干细胞的应用方式对疾病的治疗效果具有很大影响. 目 前干细胞的应用方式主要分为直接注射和组织工程构建两 种方式. 直接注射是指将干细胞直接注入溃疡周围或创面内, 以促进创面的修复. 组织工程则是指先将干细胞在体外培养 并构建组织工程化复合材料, 然后再将干细胞复合材料植入 创面中, 实现组织的修复和再生. 研究表明, 由于创面存在复 杂的炎性微环境, 直接注射的干细胞常常会迅速失活, 导致 细胞滞留率较低、治疗效果不佳. 为了解决这个问题, 科学 家们常常采用组织工程技术开发出多种新型的细胞支架或 细胞载体, 作为干细胞输送策略. 细胞支架和细胞载体可以 为干细胞提供生物学和物理学上的支持, 以减少干细胞在输 送过程中的损耗和失活. 值得注意的是, 具有特殊形状和结 构的细胞支架被证明可以进一步增强干细胞的递送效果. 其 中, 微针结构在透皮输送方面具有显著的优势. 微针是指针 头在数毫米或亚毫米尺寸范围内的细小针头结构, 相比于传 统的注射用针更小、更尖锐. 微针仅穿透皮肤的表皮层, 不 会进入深层组织或血管, 因此基于微针的药物输送是一种无 创且无痛的给药方式. 此外, 通过刺破角质层, 微针能直接输 送物质进入皮肤下层组织, 大大提高了药物的皮肤渗透性, 使药物可以更有效地被皮肤吸收和分布到目标区域中. 多 项研究已证实基于微针的药物递送策略在糖尿病溃疡治疗 中的具有优越性. 例如, 微针可穿透糖尿病溃疡表面具有抗 生素耐药性的细菌生物膜, 使药物有效作用于创面深层组织. 同时, 改变干细胞的生长模式以增强其治疗效果, 是当 前干细胞治疗领域的另一个研究热点. 一般来说, 在二维培 养条件下生长的干细胞与其三维的自然生长模式相差较大, 因此其功能和治疗效果受到极大的限制. 相比传统的二维培 养, 三维培养的细胞球聚体具有更接近真实组织的结构特征. 这种三维结构更符合体内细胞的自然生长环境, 能够更好地 模拟细胞之间的相互作用、信号传导以及组织发育等生理 过程. 此外, 三维细胞球聚体可以表现其特定功能和分化状 态, 例如表达特定基因、产生细胞分泌物以及发生特定生理 反应. 已有报道表明, 干细胞球聚体相比于分散细胞更易 存活, 注射于皮肤创面后能迁徙至创面内部, 帮助表皮重建 和血管新生. 因此, 培养出具有三维结构的干细胞球聚体 并靶向递送给病变组织在推动干细胞治疗中具有重要研究 价值. 然而, 传统的三维细胞球聚体培养方法(例如悬浮培养 法、凝胶下培养法)获得的干细胞球聚体往往大小不均. 过大