Rol del estrés del retículo endoplasmático en las alteraciones en la masa y función de las células β pancreáticas inducidas por dieta rica en fructosa

Abstract

Introducción: la prediabetes (PD) humana es un estado patológico subdiagnosticado que antecede al diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), por lo que su detección temprana y una intervención adecuada podrían retrasar o prevenir su evolución a DM2. Se presenta con alteraciones en la glucemia en ayunas y/o en la tolerancia a la glucosa (TGA), junto con un estado de insulinorresistencia (IR) que induce la sobrecarga funcional de las células β y la consecuente activación del estrés del retículo endoplásmico (RE). En ratas, la administración de una dieta rica en fructosa (DRF) genera cambios endocrino-metabólicos similares a los de la PD humana, con aumento del estrés oxidativo, TGA y disminución de la masa y función de las células β. Objetivos: estudiar el estrés del RE y la respuesta inflamatoria en ratas Sprague-Dawley macho alimentadas con una DRF por 21 días. Materiales y métodos: las ratas fueron divididas en dos grupos, un grupo control (C), alimentado con dieta comercial estándar y agua; y un grupo DRF, que bebió una solución de fructosa en agua al 10% p/v. Luego del período de tratamiento, a cada animal se le extrajo una muestra de sangre para realizar determinaciones séricas de glucosa, triglicéridos (TG), col-total, col-HDL y cálculo del índice de IR (relación TG/col-HDL). También se les extrajo el páncreas para aislar los islotes con colagenasa con el fin de estudiar la secreción de insulina estimulada por glucosa (SIEG) y los niveles de expresión génica (qPCR y western blot) de marcadores de estrés del RE, autofagia, respuesta inflamatoria y vías apoptóticas. Resultados: las ratas DRF presentaron dislipemia e IR, caracterizadas por la disminución del col-HDL (46,7±4 vs 58,7±3 mg/dl; p<0,05) y el aumento significativo (p<0,05) de TG (276,7±22 vs 102,2±23 mg/dl), col-total (83,5±4 vs 72,5±0,6 mg/dl) y del índice IR (6,2±0,9 vs 1,7±0,3). Las ratas DRF presentaron una SIEG incrementada en presencia de glucosa 16,7 mM (DRF: 8,4±0,8; C: 5,3±0,6 ng/islote/h; p<0,05), y un aumento significativo (% de incremento respecto a C) en la expresión a nivel de ARNm, de genes que codifican factores asociados al estrés del RE (CHOP: 24±0,7; ATF 4: 49±1 y XBP1s: 92±1), autofagia (HSc70: 121±2), apoptosis (Casp-3: 25±0,8, Casp-12: 199±3 y Bad: 72±1) e inflamación (TNF-α: 281±9, IL-1β: 185±4 y PAI-1: 20±1). Dichas alteraciones se correlacionaron con cambios a nivel de proteína de los moduladores del proceso de apoptosis (Casp-3: 225±3; Bcl2: 31±1,17; Bad: 131,2±0,8 y Casp-8: 93±9 % de incremento respecto a C). Conclusiones: nuestros resultados demuestran que la dislipemia, la IR y la sobrecarga funcional de las células β inducidas por la DRF son acompañadas por un aumento del estrés del RE, del proceso de apoptosis y de la respuesta inflamatoria, contribuyendo de esta manera, a promover la disfunción y disminución de la masa de células β.