磷脂酶C-β通过与PDZ结构域蛋白的差异相互作用的亚型特异性作用

自从我们首次发现PLC-β同工酶以来，已经进行了大量的研究来调查这种蛋白质的功能作用(Min等人，1993;Suh et al.，1988)。众所周知，四种PLC-β亚型是gpcr介导的信号传导，特别是细胞内Ca2+信号传导的主要效应分子。尽管如此，为什么存在多种PLC-β亚型仍然知之甚少。大多数细胞以不同的组合表达PLC-β的多种亚型，每种亚型参与不同的信号通路。因此，研究每个PLC-β亚型的不同作用是一个非常有趣的问题。在这方面，我们将重点放在PDZ结构域蛋白上，这是一种新型的PLC-β相互作用蛋白。作为支架，PDZ结构域蛋白招募各种靶蛋白，从膜受体到细胞骨架蛋白，组装高度组织的信号复合物;这可以提高细胞信号的效率和多样性。由于PLC-β亚型具有不同的PDZ结合基序，因此它们可能与不同的PDZ结构域蛋白结合，进而参与不同的生理反应。迄今为止，已经报道了几种PDZ结构域蛋白，如NHERF家族、Shank2和Par-3，可选择性地与某些PLC-β亚型和gpcr相互作用。对潜在结合伙伴的系统预测也表明PLC-β亚型之间的结合特性存在差异。此外，我们阐明了多个PLC-β亚型的平行信号传导过程，这些亚型仍然通过与单个细胞内PDZ结构域蛋白的不同相互作用而发挥不同的功能。因此，这些结果突出了PDZ结构域蛋白在gpcr介导的信号传导中作为PLC-β亚型特异性中介体的新功能。未来的研究将集中在不同PDZ结构域蛋白和PLC-β亚型形成这种信号复合物的生理意义上。长期以来，人们观察到某些PLC-β亚型的表达在不同的生理条件下是波动的。例如，PLC-β1的表达在成肌细胞和脂肪细胞分化过程中选择性地增加(Faenza等，2004;O’carroll et al.， 2009)。同样，PLC-β2在乳腺癌进展过程中高度上调，并在细胞迁移和有丝分裂中发挥关键作用(Bertagnolo et al.， 2007)。尽管PLC-β3在神经内分泌肿瘤中选择性下调，但PLC-β1在小细胞肺癌中的表达升高(Stalberg et al.， 2003;strasheim et al.， 2000)。在我们假设的模型中，某些PLC-β亚型的上调和下调最有可能是由于它们与特定gpcr介导的信号选择性偶联，涉及这些病理生理条件。因此，更好地了解PLC-β亚型、PDZ结构域蛋白和gpcr之间的选择性偶联将为多种疾病的新的预后和治疗提供线索，并为药物开发提供潜在的靶点。