hit, Fhits和Nits:超越酶的功能

我们简要地总结了对这些蛋白质的了解，但在结束时希望突出突出的问题。Hint1被错误地发现为蛋白激酶C的抑制剂，并被命名为Pkci，这个名称仍然使文献困惑。其他的Hint家族成员是通过与hin1的同源性发现的。Aprataxin是在寻找负责AOA1的基因时发现的。Fhit是通过克隆3号染色体上的家族性染色体易位断点发现的，该断点中断了FRA3B染色体区域内内含子内的大Fhit基因(Ohta等人，1996年)，现在已知该区域是人类基因组中最容易因复制应激而导致DNA损伤的区域(Durkin等人，2008年)。在寻找果蝇和蠕虫的Fhit同源物时发现了NitFhit融合基因，因为苍蝇/蠕虫的Nit多肽融合到Fhit基因的5'端;在寻找与NitFhit基因的Nit多肽同源的过程中，发现了哺乳动物Nit基因家族。据报道，Hit家族的每个成员蛋白都对涉及核苷或二核苷的假定底物具有酶活性。最令人惊讶的是，所讨论的Hit家族蛋白都与重要的DNA损伤反应途径和/或肿瘤抑制途径有关。对于每一种都很难确定底物，知道底物和催化产物是否具有生物功能，知道这种功能是否与DNA损伤反应和抑制功能有关，以及精确定义肿瘤抑制发生的途径。当在果蝇Fhit基因的5'端发现果蝇Nit序列时，该基因被誉为有助于发现Fhit功能的Rosetta stone基因/蛋白，因为Nit蛋白应该处于相同的信号通路中(Pace et al.， 2000)。然而，哺乳动物Nit家族蛋白已经被证明至少和Fhit蛋白一样神秘，Nit1底物仍然未知，令人惊讶的是，Nit蛋白也表现出肿瘤抑制蛋白的行为。预测的这些蛋白质的酶功能是否与观察到的生物学功能相关，仍然是悬而未决的谜题之一，并提出了一个问题:这些哺乳动物蛋白质的进化是否超出了假定的原始酶用途，以至于催化功能现在已经退化并服从于信号通路，这些信号通路使用蛋白质-底物复合物在信号通路中表达凋亡或DNA损伤反应?或者这些蛋白质是否独立地实现催化功能，但与信号通路功能并行，就像在Aprataxin中观察到的那样?或者催化功能确实是观察到的生物功能的一部分，如细胞凋亡和肿瘤抑制?也许最近，后基因组学对代谢组学和信号通路网络全基因组研究的关注将为这些悬而未决的问题提供答案。