不同阿尔茨海默病小鼠模型中Gfap和C4b高表达的反应性星形胶质细胞亚群：单细胞核转录组分析

摘要：了解阿尔茨海默病异质性背后的细胞景观和细胞类型特异性分子扰动对于确定新的靶向治疗策略至关重要。然而，之前的大量转录组学研究未能捕获单个细胞群对疾病早期发病机制的独特贡献，并且驱动阿尔茨海默病进展的关键细胞类型的功能多样性仍然没有充分表征。在这项研究中，我们在两种阿尔茨海默病小鼠模型中检测了阿尔茨海默病早期海马组织的转录变化：载脂蛋白E4敲入和淀粉样前体蛋白/早老素1小鼠。我们对3只8月龄淀粉样蛋白前体蛋白/早老素1小鼠和1只6月龄载脂蛋白E4敲入小鼠的海马组织进行了单细胞核转录组测序，1只6月龄载脂蛋白E3敲入小鼠作为对照。组间差异表达和功能富集分析表明，不同细胞类型的阿尔茨海默病相关基因参与突触相关通路。当我们重新分析星形胶质细胞时，我们发现与阿尔茨海默病有关的一组具有高水平的Gfap和C4b，这是通过免疫荧光证实的。基因本体富集分析表明，该亚群可能通过RNA剪接促进疾病。进一步的伪时间轨迹和功能富集分析表明，来自不同阿尔茨海默病小鼠模型的细胞具有不同的发育路径、功能和基因表达模式。类似的兴奋性神经元的重新聚类和功能富集分析揭示了一个独特的兴奋性神经元亚群，它可能通过mRNA加工和RNA剪接机制影响阿尔茨海默病的进展。基因集变异分析进一步揭示了该亚群中模型之间的功能差异。通过单细胞测序，我们确定了一个具有高Gfap/C4b的星形胶质细胞亚组和一个与疾病相关的兴奋性神经元亚组，这些神经元参与RNA剪接。总之，这些结果为进一步研究提供了细胞和分子基础，并为未来的靶向治疗提供了潜在资源。