复合体-造血干细胞和先天免疫反应的关键调节因子

补体的发现是由朱尔斯·波德特和保罗·埃利希在100多年前提出的。它被描述为肝脏衍生的血清循环蛋白系统，补充抗体介导的免疫反应[1]。该系统由50多种可溶蛋白组成，可检测感染并引发宿主免疫反应。基于这一概念，Claudia Kemper和她的研究小组在他们的突破性发现中证明了补体化合物，如C3，不仅在细胞外空间起作用，而且在免疫细胞内表达，有助于免疫调节[2,3]。这种理解导致了术语“复杂”[3]的产生。这种新的“补体-代谢-炎性体轴”已被认为是CD4+和CD8+ T淋巴细胞、细胞毒性CD8+ T细胞和B细胞[4]的关键调节因子。Mariusz Ratajczak在其开创性的综述中讨论了目前对生理性和病理性造血中细胞内复合体系统的认识。他是第一个发现骨髓（BM）中存在的干细胞，包括造血干细胞和祖细胞（HSPCs）[6]的复合体。正如他在原始研究手稿[7]中所描述的，与c5缺陷小鼠相比，C3基因消融小鼠能更好地动员HSPCs。此外，虽然复合体c3缺陷的骨髓细胞在移植后可以正常移植，但c5缺陷的骨髓细胞表现出归巢和植入缺陷。有趣的是，据报道，在干细胞动员剂（如G-CSF）的药理动员期间或造血移植前清髓调理后，BM微环境中的复合物表达增加。值得注意的是，复合体的表达不仅限于造血系统，也发生在BM环境中的非造血干细胞以及白血病细胞[7]中。由于该复合物直接影响先天免疫系统，因此其与造血细胞中表达的Nlrp3炎性小体的关系产生了疑问，Nlrp3炎性小体驱动促炎细胞因子[7]的产生。Nlrp3炎性体激活通过C3和C5在细胞外和细胞内的作用发生。这些补体级联蛋白元件被加工成活性形式C3a和C5a，激活细胞表面各自的受体和线粒体上各自的受体，导致ROS的产生增加。高ROS水平随后激活NLRP-3炎性小体，其通过caspase-1产生并释放IL-1β和IL-18，而gasdermin则触发孔形成和警报素释放。警报的释放进一步促进细胞内ROS的产生，形成一个调节细胞代谢、增殖和迁移的正反馈循环。如果这发生在所谓有益的激活“激效区”，则对细胞增殖、代谢和运输具有积极作用[7,8]。