分子谱分析对于指导MEK抑制剂在Erdheim-Chester病中的应用至关重要

我们非常感谢Pegoraro等人参与我们的研究，评估MAPK-ERK通路改变对MEK抑制剂（MEKi）治疗Erdheim-Chester病（ECD）疗效的影响。他们的真实世界队列提供了关于MEKi在更广泛的患者群体中的疗效的有价值的额外数据。然而，我们强调了他们的发现和我们的发现之间的几个关键区别。首先，Pegoraro等人报道的“野生型”（WT）队列似乎不包括在MAPK-ERK途径之外携带致病变异的患者，如CSF1R突变或耐药BRAF和MEK突变，这些突变是已知的ECD驱动因素[2,3,4]。相比之下，在我们的研究中，所有对MEKi没有反应的患者都携带非mapk - erk突变或II类BRAF变体。重要的是，这些患者随后对改变特异性靶向治疗（例如，培西达替尼治疗CSF1R突变）产生了反应。因此，替代致癌驱动因素的存在——而不是MAPK-ERK变体的缺失——似乎是MEKi耐药的基础。法国-意大利WT亚队列缺乏关于所使用的下一代测序（NGS）面板的灵敏度和深度的详细信息。此外，他们的研究报告了20%的MAPK-ERK野生型病例率——远远高于其他当代ECD队列的报告[5,6]——可能表明未能检测到低负担致病性MAPK-ERK途径突变，而不是真正缺乏低负担致病性MAPK-ERK途径突变，或者是对使用MEKi治疗的阴性NGS患者的选择偏倚。至关重要的是，作者没有报告任何已知的非mapk - erk驱动改变的患者对MEKi有反应的病例。因此，在没有详细的分子分析的情况下，很难明确地得出MEKi功效与MAPK-ERK通路突变无关的结论。