Immunosubstitution des patients atteints de myélome multiple réfractaire et traités par anticorps bispécifique : le teclistamab

Abstract

Le myélome multiple (MM) est la 2^e hémopathie maligne la plus répandue en France. Sa prise en charge a été améliorée ces dernières années grâce à de nouvelles stratégies thérapeutiques, telles que les CAR-T cells et les anticorps bispécifiques. Parmi ces derniers, le teclistamab, indiqué en 4^e ligne du MM pour les patients en rechute ou réfractaires, cible l’antigène CD3 à la surface des lymphocytes T, et l’antigène « BCMA » à la surface des plasmocytes malins. Les effets indésirables du teclistamab décrits dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) mentionnent des hypogammaglobulinémies, induisant des infections à répétition. Le recours à une immunosubstitution par l’administration d’immunoglobulines humaines normales (Ig HN) est souvent nécessaire. Cependant, ces médicaments sont régulièrement en tensions d’approvisionnement, et sont sujets à des recommandations de priorisation de prescription. Jusqu’à ce jour, l’immunosubstitution dans le myélome correspondait à une indication « non prioritaire » et à évaluer selon les critères de l’Agence Nationale de Sécurité du Médicaments et produits de santé (ANSM). L’objectif de ce travail est d’analyser les pratiques de gestion des hypogammaglobulinémies dans le cadre d’un traitement par teclistamab dans notre établissement sur une période d’un an pendant l’accès précoce post-autorisation de mise sur le marché (AMM) (AP2). Les caractéristiques des patients ainsi que les données cliniques liées au traitement par teclistamab et Ig HN (dose, voie d’administration, fréquence, et délai d’instauration post-teclistamab pour les Ig HN, 1^e infection et son type avant immunosubstitution et son délai d’apparition par rapport à l’initiation du teclistamab) ont été extraites des dossiers patients. Afin d’analyser la conformité aux recommandations de hiérarchisation des indications d’Ig HN, les taux d’Ig G sanguins ont été relevés (au moment de l’initiation du teclistamab, un mois après, 3 mois après, et 6 mois après le début de traitement par teclistamab). Les quantités en grammes totaux d’Ig HN consommés en hospitalisation et rétrocession dans le cadre du traitement par teclistamab et dans l’indications des DIS tous confondus ont également été recherchées. Sur les 35 patients traités par teclistamab, 24 ont reçu des Ig HN à visée substitutive après 1 mois de traitement en moyenne. Au moins une infection est survenue chez 13 d’entre eux, 1 mois environ post-initiation du teclistamab. Ces infections étaient pour 75 % d’entre elles d’origine bactérienne et principalement des infections de type pneumopathie, bronchite et infection urinaire. Pour 96 % des patients, les Ig HN étaient administrées par voie intraveineuse à la posologie de 0,4 g/kg chaque mois. Seul un patient a été traité par Ig HN sous-cutanées hebdomadaires à la posologie de 0,1 g/kg. Seuls 50 % des patients traités avec des Ig HN respectaient les critères de priorisation définis par l’ANSM (dernières recommandations avril 2019), c’est-à-dire un taux d’Ig G inférieur à 4 g/L et des infections à répétition. Le délai d’instauration de l’immunosubstitution n’a fait que raccourcir avec le temps : passant de 3 mois au début de l’étude à 0, puis à une mise en place de l’IS systématique dès l’initiation du teclistamab. En termes de consommation, l’utilisation d’Ig HN pour pallier l’hypogammaglobulinémie post-teclistamab représentait 33 % de la consommation totale des Ig HN pour les déficits immunitaires secondaires. En conclusion, une immunosubstitution par Ig HN semble nécessaire dans la prévention des infections post-traitement par teclistamab chez des patients présentant une hypogammaglobulinémie avérée, et l’analyse des pratiques montre qu’elle devient systématique. Cette nouvelle pratique risque ainsi de fortement impacter la consommation de ces médicaments issus de dons de plasma, déjà souvent en tension d’approvisionnement au niveau mondial.

Multiple myeloma (MM) is the 2^nd most common haematological malignancy in France, and its treatment has been improved in recent years by the arrival of new therapies such as CAR-T cells and bispecific antibodies. Among the latter, teclistamab, indicated as a 4^th-line treatment for relapsed or refractory MM patients, targets the CD3 antigen on the surface of T lymphocytes and the BCMA antigen on the surface of malignant plasma cells. The adverse reactions to teclistamab described in the summary of product characteristics (SPC) mention hypogammaglobulinemia, leading to recurrent infections. Immunosubstitution with normal human immunoglobulin (HN-Ig) is often necessary. However, these drugs are regularly in short supply, and are subject to prioritisation recommendations. Until now, immunosubstitution in myeloma has been a “non-priority” indication, to be assessed according to the criteria of the French National Agency for the Safety of Medicines and Health Products (ANSM). The aim of this study was to analyse the management of hypogammaglobulinaemia in the context of teclistamab treatment in our institution over a one-year period during post-marketing authorisation (MA) early access (AP2). Patient characteristics and clinical data related to treatment with teclistamab and HN-Ig (dose, route of administration, frequency, and time to post-teclistamab initiation for HN-Ig, first infection and its type prior to immunosubstitution and its time to onset relative to teclistamab initiation) were extracted from patient records. In order to analyse compliance with the recommendations for prioritisation of HN Ig indications, blood Ig G levels were recorded (at the time of teclistamab initiation, one month later, 3 months later, and 6 months after the start of teclistamab treatment). The quantities in total grams of Ig HN consumed in hospital and aftercare as part of teclistamab treatment and in all DIS indications combined were also investigated. Among the 35 patients treated with teclistamab, 24 received HN Ig as a replacement after an average of 1 month of treatment. At least one infection occurred in 13 of these patients approximately 1 month after initiation of teclistamab. Bacterial infections accounted for 75 % of these infections, mainly pneumonia, bronchitis and urinary tract infections. In 96 % of patients, HN Ig was administered intravenously at a dose of 0.4 g/kg each month. Only one patient was treated with weekly subcutaneous Ig HN at a dose of 0.1 g/kg. Only 50 % of patients treated with HN Ig met the prioritisation criteria defined by the ANSM (latest recommendations April 2019). Despite immunosubstitution, IgG levels remained relatively stable over time, with a median of 2.6 g/L at the start of teclistamab treatment. The time to initiation of immunosubstitution only shortened over time, from 3 months at the start of the study to 0 months, and then to systematic initiation of IS from the start of teclistamab. In terms of consumption, the use of HN-Ig to compensate for post-teclistamab hypogammaglobulinaemia represented 33 % of the total consumption of HN-Ig for secondary immunodeficiency. In conclusion, the systematic introduction of Ig HN immunosubstitution seems necessary to prevent infections following teclistamab treatment in patients with proven hypogamaglobulinaemia. This new practice is likely to have a major impact on the consumption of these plasma-derived medicinal products, which are already often in short supply.