Efficacy of CBP/p300 Dual Inhibitors against Derepression of KREMEN2 in cBAF-Deficient Cancers.
IF 2
Q3 ONCOLOGY
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Abstract
Significance: In this study, we clarified that the cBAF subcomplex is deficient in the SWI/SNF complex, resulting in dependency on the CBP/p300 paralog pair. Simultaneous inhibitors of the CBP/p300 paralog pair show promise for cBAF-deficient lung cancer, as well as rare cancers such as malignant rhabdoid tumors, epithelioid sarcomas, and synovial sarcomas.
CBP/p300双抑制剂对caf -缺陷癌症中KREMEN2去抑制的疗效
SWI/SNF染色质重塑复合体分为三个亚复合体：cBAF、PBAF和ncBAF。SWI/SNF复合体的组成基因（例如SMARCB1、SMARCA4、SMARCA2和SS18）在各种癌症中经常存在遗传异常。之前，我们发现组蛋白乙酰转移酶CBP/p300双抑制剂可能是治疗smarcb1缺陷癌症的有希望的方法。研究表明，使用CBP/p300双抑制剂治疗cbaf缺陷癌症（如SMARCA4/ smarca2缺陷和SS18-SSX融合癌症）可导致合成致死。鉴于对CBP/p300双抑制剂的敏感性以及它们与含有每个亚基的SWI/SNF亚复合物的共性，CBP/p300双抑制剂可能是治疗包含整个cBAF亚复合物中成分基因异常的癌症的有希望的治疗方法。由于SMARCA4/ smarca2缺陷和SS18-SSX融合的癌细胞依赖于由于SMARCA4/ smarca2缺陷和SS18-SSX融合而导致的KREMEN2转录上调，我们阐明了通过同时抑制CBP/p300来抑制KREMEN2的表达可以诱导合成致死。此外，同时抑制CBP/p300可导致KREMEN2转录下调，随后通过KREMEN1诱导细胞凋亡。此外，使用CBP/p300双抑制剂治疗可抑制源自SMARCA4/ smarca2缺陷和SS18-SSX融合癌细胞的异种移植物的生长，这是由于抑制KREMEN2和诱导凋亡。因此，CBP/p300双抑制剂有望治疗完全缺乏cBAF复合物的SMARCA4/ smarca2缺陷肺癌和SS18-SSX融合滑膜肉瘤。
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