Beyond HRD Status: Unraveling Genetic Variants Impacting PARP Inhibitor Sensitivity in Advanced Ovarian Cancer.

IF 2 Q3 ONCOLOGY
Maj K Kjeldsen, Morten Jørgensen, Dina Sofie B Grønseth, Martin Schønemann-Lund, Gitte-Bettina Nyvang, Charlotte Aaquist Haslund, Anja Oer Knudsen, Anne Krejbjerg Motavaf, Susanne Malander, Maarit Anttila, Gabriel Lindahl, Johanna Mäenpää, Maria Dimoula, Theresa L Werner, Trine Zeeberg Iversen, Sakari Hietanen, Lars Fokdal, Hanna Dahlstrand, Line Bjørge, Michael J Birrer, Mansoor R Mirza, Maria Rossing
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Abstract

Significance: The irregular response to PARPi in HRD-positive and -negative tumors highlights the need for identifying additional biomarkers. This study explores the mutational landscape beyond HRD status in AOC, ultimately advancing precision oncology in future clinical practice.

超越 HRD 状态:揭示影响晚期卵巢癌 PARP 抑制剂敏感性的基因变异。
随着分子诊断技术的出现,晚期卵巢癌(AOC)的治疗取得了重大进展,尤其是根据同源重组缺陷(HRD)状态预测对多(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(PARPi)的反应。然而,对HRD状态之外的敏感性和耐药性的了解仍是空白。本研究旨在探索分子因素,以阐明为什么 HRD 状态不能持续预测 PARPi 的敏感性。因此,我们对ENGOT-ov24/NSGO-AVANOVA 第 1 部分和第 2 部分试验(AVANOVA1&2;NCT02354131)中福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤样本进行了事后转化分析,重点关注与放射学反应和无进展生存期(PFS)相关的改变。使用TruSight Oncology 500 HT基因面板进行了DNA测序,并根据最新指南对变异进行了分类。HRD 状态由 Myriad MyChoice® CDx 评估。在 AVANOVA1&2 试验的 92 名患者中,我们在 81 份样本中发现了 151 个致病或可能致病的变体。在临床获益(PFS ≥ 12 个月)患者的 10 份 HRDneg 样本中,有 2 份发现了 PARPi 致敏变异,而在无获益(PFS ≤ 6 个月)患者的 10 份 HRDpos 样本中,有 3 份发现了与 PARPi 抗性相关的变异。此外,对 BRCA1 变异的分析表明,当尼拉帕利与贝伐珠单抗联用时,外显子 11 中的截短变异与临床获益相关。总之,我们的研究结果凸显了 AOC 中 PARPi 反应的复杂性,并强调了探索 HRD 状态之外的体细胞变异的重要性。我们有必要进一步研究 BRCA1 第 11 号外显子变异以及联合治疗的潜力。
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