Clotting Promotes Glioma Growth and Infiltration Through Activation of Focal Adhesion Kinase.

IF 2 Q3 ONCOLOGY

Cancer research communications Pub Date : 2024-12-01 DOI:10.1158/2767-9764.CRC-24-0164

Lynn M Knowles, Carolin Wolter, Stefan Linsler, Simon Müller, Steffi Urbschat, Ralf Ketter, Andreas Müller, Xiangda Zhou, Bin Qu, Sebastian Senger, Jürgen Geisel, Tim Schmidt, Hermann Eichler, Jan Pilch

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Abstract

Significance: High-grade gliomas are associated with intratumoral thrombosis, tumor cell necrosis, and hemorrhage. The resulting blood clot serves as an adhesive matrix for glioma cell integrins that activate FAK. Knocking down FAK with CRISPR cas9, on the other hand, is highly effective at halting GBM growth in mice.

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凝血通过激活局灶粘附激酶促进胶质瘤的生长和浸润。

高级别胶质瘤的肿瘤结构是由肿瘤细胞坏死、侵袭性生长和组织不良的肿瘤血管渗出的富含纤维蛋白的水肿形成的。在这里，我们展示了胶质母细胞瘤患者肿瘤组织间隙中凝块形成的明显上调，而无肿瘤的大脑基本上没有纤维蛋白。纤维蛋白在肿瘤组织间隙中的积累与功能相关，因为我们在体内将原发性胶质母细胞瘤细胞包埋在由纤维蛋白构成的三维基质中后，发现其浸润和生长速度加快。此外，我们还发现，在免疫缺陷小鼠大脑中植入胶质母细胞瘤细胞和凝血血浆后，肿瘤会加速生长，而凝血缺陷血友病小鼠的胶质母细胞瘤发育则会延迟。胶质母细胞瘤的生长与内生腺体的生长及其与三维凝血块基质的粘附相互作用有关，而这种相互作用是由β1和β3整合素及其共同的下游靶点焦点粘附激酶（FAK）介导的。用CRISPR Cas9敲除FAK会导致p21/p27细胞周期抑制因子上调，对培养的胶质母细胞瘤细胞产生强烈的生长抑制作用，并对体内正位胶质母细胞瘤异种移植物产生持续的抗肿瘤作用。这些结果与《癌症基因组图谱》（The Cancer Genome Atlas）中的基因组数据相吻合，后者表明，在整合素β1和β3高表达的胶质瘤亚群中，凝血活性增加，患者生存率降低。因此，我们得出结论：胶质瘤间隙中的凝血作用为肿瘤细胞提供了强大的增殖刺激，而通过抑制FAK靶向胶质母细胞瘤细胞的粘附机制可以逆转这种刺激。

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Cancer research communications

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