获得性 UBA1 突变的快速增长使男性患者易患低风险 MDS

2022 年 6 月至 2023 年 11 月期间，美国四家医疗中心对血液或骨髓样本进行了有针对性的下一代测序（NGS）。我们在 86 名患者（1%，图 1A）中发现了 27 个不同的推测体细胞 UBA1 变异。66名患者（0.7%）携带九种不同的致病/可能致病变异体（PV，图 1B 蛋白序列上方）。大多数是典型的起始密码子缺失变异：p.M41T（24 例）、p.M41L（21 例）和 p.M41V（14 例），其次是之前报道的 p.M41 密码子上游的 c.118-1 G>C, 2 例）和两个新的剪接位点变异（c.118-10_118-1 del 和 c.118-5_118-1 del）。此外，三个导致 VEXAS 的错义变异 p.Y55H（N = 1）、p.G477A（N = 1）和 p.A478S（N = 1）也被归类为 PV [1、2、4]。其余 20 名患者（图 1B、C，患者 67-86）中还发现了 18 个不同的新型变异（图 1B 和补充表 1 中蛋白质序列下方），被归类为意义不确定的变异（VUS），其中包括两个复发性变异（p.D506N 和 p.I890F）。31 名 UBA1 PV 患者（47%）至少出现了一种伴随变异，与 VUS 患者（85%，p = 0.04，图 1C、D 和表 1）相比频率明显较低，同时体细胞突变负荷也较低，体细胞突变负荷定义为每名患者的体细胞变异数（图 1E，平均值 ± SEM，PV 患者为 2.0 ± 0.2，VUS 患者为 4.0 ± 0.5，p = 0.0001）。PV患者的UBA1克隆大小（图1F，平均值±SEM，26.1%±1.5）明显大于VUS患者（16.0%±3.3，p = 0.002）。55 例 PV 患者（83%）的 UBA1 变体 VAF 值高于主要并发变体（如果有的话）的 VAF 值，这表明 UBA1 PV 是创始克隆。相比之下，只有 40% 的 VUS（图 1G，p = 0.001）是主导克隆。在 PV 患者中，DNMT3A 是最常见的突变基因（23%），其次是 TET2（12%）和 ASXL1（6%，图 1C）。在 VUS 患者中，最常见的伴随变异是 TET2（补充图 1A，35%，p = 0.03），其次是 ASXL1（25%，p = 0.02）和 DNMT3A 变异（10%，p = 0.03）。值得注意的是，涉及酪氨酸激酶或RAS信号通路的变异在VUS患者中的发生率明显更高（补充图1A-C）。