Elraglusib Induces Cytotoxicity via Direct Microtubule Destabilization Independently of GSK3 Inhibition.
IF 2
Q3 ONCOLOGY
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Abstract
Significance: Elraglusib was designed as a GSK3 inhibitor and is currently in clinical trials for several cancers. We show conclusively that the target of elraglusib that leads to cytotoxicity is MTs and not GSK3. This has significant implications for ongoing clinical trials of the compound and will help in understanding off-target side effects, inform future clinical trial design, and facilitate the development of biomarkers to predict response.
埃拉格鲁西布通过直接破坏微管稳定而诱导细胞毒性，与GSK3抑制无关。
Elraglusib（9-ING-41）是一种糖原合酶激酶-3（GSK3）的ATP竞争性抑制剂，临床前研究表明它对多种肿瘤类型具有广泛的活性。早期临床试验数据前景良好，因此获得了美国食品及药物管理局（FDA）的孤儿药资格，一项与细胞毒性化疗联合治疗胰腺癌的 2 期随机研究最近完成了招募工作。同样，成人T细胞白血病/淋巴瘤和黑色素瘤的单药治疗反应以及其他几种肿瘤类型的联合治疗数据也令人鼓舞。elraglusib的作用机制尚不清楚，但不太可能通过抑制GSK3发挥作用，因为观察到的细胞毒性低于GSK3的IC50，而其他小分子GSK3抑制剂至少在淋巴瘤细胞中不会产生细胞毒性作用。我们在此表明，埃拉格鲁西布扰乱了染色体排列，导致多种肿瘤细胞系的有丝分裂停止。这种停滞是由直接的微管解聚引起的，它阻止了着丝点与微管的连接。在临床相关剂量下，这些有丝分裂停滞的细胞最终会发生有丝分裂滑动，导致染色体严重错聚、DNA 损伤和细胞凋亡。这些效应解释了埃拉格鲁西布的细胞毒性，因为用CDK4/6抑制剂palbociclib暂时中止细胞周期的进展，可以消除药物诱导的遗传毒性和细胞凋亡。总之，elraglusib 在体外和多种癌症类型中都能直接破坏微管的稳定性，导致有丝分裂停止、DNA 损伤和细胞凋亡。这些作用可能是埃拉格鲁西布具有广泛的泛癌症活性的原因，而这种活性并不依赖于对GSK3的抑制，因为其他GSK3抑制剂无法复制这些作用。
本文章由计算机程序翻译，如有差异，请以英文原文为准。
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