PINK1-Mediated Mitochondrial Activity Confers Olaparib Resistance in Prostate Cancer Cells.

IF 2 Q3 ONCOLOGY

Cancer research communications Pub Date : 2024-11-01 DOI:10.1158/2767-9764.CRC-24-0339

Zachary A Schaaf, Shu Ning, Amy R Leslie, Masuda Sharifi, Richard Y Gao, James P Maine, Wei Lou, Alan P Lombard, Chengfei Liu, Ai-Ming Yu, Nicholas Mitsiades, Allen C Gao

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Abstract

Significance: Olaparib, a PARP inhibitor, is effective against various cancers, including prostate cancer. However, resistance to olaparib poses a significant challenge. This study uncovers that mitochondrial alterations and PINK1 gene overexpression contribute to this resistance in prostate cancer cells. Enhanced mitochondrial functionality and increased PINK1 expression in olaparib-resistant cells underscore the importance of targeting mitochondrial dynamics and PINK1 to develop more effective treatments for overcoming olaparib resistance in prostate cancer.

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PINK1 介导的线粒体活性使前列腺癌细胞产生奥拉帕尼抗药性

奥拉帕利（Olaparib）是一种PARP抑制剂，是一种用于治疗包括阉割耐药前列腺癌（CRPC）在内的多种癌症的靶向疗法。尽管疗效显著，但奥拉帕利的耐药性仍然是一个重大挑战。了解这种耐药性的分子机制对于开发更有效的治疗策略至关重要。本研究的重点是阐明线粒体改变和PINK1基因在CRPC细胞产生奥拉帕尼耐药性中的作用。我们研究了奥拉帕尼耐药细胞（2B-OlapR、LN-OlapR）和治疗前列腺癌（PCa）细胞（C4-2B、LNCaP）在阉割阳性和耐药两种情况下线粒体活性的转录组和功能差异。通过 RNA 测序和基因组富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA），我们在奥拉帕尼耐药衍生细胞系中发现了线粒体和氧化磷酸化相关基因组的显著富集。与亲代细胞相比，耐药株表现出线粒体功能增强，包括基础呼吸率和最大呼吸率增加，以及 ATP 产量和剩余呼吸能力提高。随后的研究发现，Olaparib 抗性细胞的线粒体质量和电子传递链复合物 I 活性大幅增加。此外，在耐药细胞中还观察到 PINK1 基因的过度表达，这与前列腺癌患者对奥拉帕尼的耐药性和不良临床结果有关。抑制 PINK1 的表达可显著降低线粒体的功能和质量，损害细胞生长，并降低对奥拉帕利的耐药性。这些研究结果表明，PINK1 在调节线粒体动态过程中起着至关重要的作用，而线粒体动态过程会产生耐药性，这凸显了 PINK1 作为克服 PCa 中奥拉帕利耐药性的治疗靶点的潜力。

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