全基因组CRISPR/Cas9文库筛选发现OGDH是骨髓增生异常性肿瘤疾病进展和对地西他滨耐药性的调节因子，其作用是对谷氨酰胺代谢进行重编程

骨髓增生异常肿瘤（MDS）是造血干细胞的克隆性疾病，以无效造血、全血细胞减少和发育不良为特征，通常会发展为急性髓性白血病（AML）[1]。地西他滨（DAC）是一种低甲基化药物（HMAs），在 MDS 的治疗中起着至关重要的作用 [2]。然而，HMAs 的完全缓解率仍然很低，仅为 15-20%，而且近一半的患者最终会在治疗过程中产生耐药性[3, 4]。MDS对地西他滨耐药的分子机制仍未完全明了[5]。随着对肿瘤发病机制认识的不断深入，代谢重编程，尤其是谷氨酰胺还原羧化的增强或氧化磷酸化的破坏，也被报道与血液恶性肿瘤的耐药性密切相关[6, 7]。在此，研究人员采用全基因组CRISPR/Cas9文库筛选和全外显子组测序（WES）相结合的方法，以鉴定涉及地西他滨敏感性的候选基因。OGDH编码三羧酸（TCA）循环中的一种关键酶，被确定为MDS对地西他滨耐药的调控因子。我们在体外和体内探讨了 OGDH 在调节谷氨酰胺代谢中的生物学功能。总之，我们首次报道了 OGDH 的低表达会增强 MDS 中谷氨酰胺的还原代谢。这些结果突显了 OGDH 在地西他滨耐药性中的重要作用，并为 MDS 的潜在治疗策略（包括靶向谷氨酰胺酶 (GLS)）提供了启示。