Results of an open-label randomized crossover comparative study of the safety, pharmacodynamics and pharmacokinetics of romiplostim in healthy volunteers

Abstract

Введение. Перспективным направлением в лечении иммунной тромбоцитопении в настоящее время является использование агонистов тромбопоэтиновых рецепторов, среди которых широко используется пептидное антитело ромиплостим. Цели исследования: изучение безопасности, переносимости и фармакодинамической эквивалентности, а также предварительное изучение фармакокинетических свойств и иммуногенности исследуемого препарата Стимплейт в сравнении с референтным препаратом Энплейт при однократном подкожном введении здоровым добровольцам. Материалы и методы. В открытое рандомизированное перекрестное в двух периодах исследование безопасности, переносимости, фармакодинамики (ФД) и фармакокинетики (ФК) исследуемого препарата в сравнении с референтным препаратом были включены 30 здоровых добровольцев в возрасте 18–49 лет, рандомизированных в соотношении 1:1 в 2 группы. Для сравнительной оценки свойств препаратов в группе 1 в периоде I вводился исследуемый препарат в дозе 2 мкг/кг, в периоде II – референтный препарат в дозе 2 мкг/кг; в группе 2 препараты вводились в обратной последовательности в дозе 2 мкг/кг. Результаты. При межгрупповом сравнении количества тромбоцитов статистически значимых различий ни в одной из временных точек (от момента введения исследуемого и референтного препаратов) не выявлено (p > 0,05). Проведенное межгрупповое сравнение ФД параметров – максимального уровня тромбоцитов (Рmax), площади под кривой («уровень тромбоцитов – время», AUCPlt), времени регистрации максимального уровня тромбоцитов (Тmax), отношения максимального уровня тромбоцитов к исходному (до введения препарата, Pmax/P0) не выявило статистически значимых различий между группами (p > 0,05). Продемонстрирована фармакодинамическая эквивалентность исследуемого и референтного препаратов. Проведенный фармакокинетический анализ продемонстрировал высокую вариабельность параметров ФК. Статистически значимых различий между группами по концентрации ромиплостима в крови не выявлено (p > 0,05), что свидетельствует о схожести фармакокинетических профилей исследуемого и референтного препарата. Заключение. Препарат Стимплейт в сравнении с референтным препаратом у здоровых добровольцев при однократном подкожном введении хорошо переносился, был сопоставим по изучаемым параметрам безопасности и иммуногенности, был эквивалентен по параметрам ФД и имел схожий фармакокинетический профиль. Introduction. Thrombopoietin receptor agonists, such as widely used peptide antibody romiplostim, are currently a promising direction in the treatment of immune thrombocytopenia. Aims: to study safety, tolerability and pharmacodynamic equivalence, as well as to preliminary evaluate the pharmacokinetic properties and immunogenicity of the study drug Stimplate compared with the reference drug Enplate when administered as a single subcutaneous injection in healthy volunteers. Materials and Methods. An open-label randomized, two-period crossover study was conducted to evaluate the safety, tolerability, pharmacodynamics (PD) and pharmacokinetics (PK) of the study drug compared with the reference drug. The study included 30 healthy volunteers aged 18–49 years, randomized in a 1:1 ratio into two groups. To compare the properties of drugs in the first group, the study drug was administered at a dose of 2 μg/kg in period I, and the reference drug was administered at the same dose in period II; in the second group, the drugs were administered in the reverse order at a dose of 2 μg/kg. Results. No statistically significant differences in platelet counts were found between groups at any of the time points from the moment of administration of the study and reference drugs (p > 0.05). An intergroup comparison of the PD parameters, including maximum platelet level (Pmax), area the “platelet level–time” curve (AUCPlt), time of registration of the maximum platelet level (Тmax), and the ratio of the maximum platelet level to baseline (before drug administration, Pmax/P0) did not reveal any statistically significant differences between the groups (p > 0.05). The study demonstrated the pharmacodynamic equivalence of the study and reference drugs. The pharmacokinetic analysis showed high variability of PK parameters. There were no statistically significant differences between the groups in terms of blood romiplostim concentration (p > 0.05), which indicates the similarity of the PK profiles of the study and reference drugs. Conclusion. In healthy volunteers, a single subcutaneous administration of Stimplate was well tolerated and showed comparable safety and immunogenicity parameters, equivalent pharmacodynamic parameters, and a similar pharmacokinetic profile to the reference drug.