La mutación T878A del receptor de andrógenos podría ser activada por esteroides endógenos debido a pérdida de selectividad

Abstract

Los andrógenos son hormonas esteroideas involucradas en el crecimiento y desarrollo de la próstata actuando a través del receptor de andrógenos, un receptor nuclear que funciona como factor de transcripción dependiente de ligando del cual se conoce la estructura cristalográfica del dominio de unión a ligando. En etapas avanzadas del cáncer de próstata existen mutaciones que pueden contribuir al surgimiento de la etapa resistente a la castración, como la mutante T878A; además, hay evidencia de que a pesar del bloqueo androgénico existe activación del receptor que puede estar mediada por esteroidogénesis intratumoral y que las mutaciones en el receptor pueden hacer que se active por otros andrógenos debido a pérdida de la selectividad que conlleva a una promiscuidad de ligandos. Por lo tanto, el objetivo de este trabajo fue recopilar las estructuras químicas de andrógenos u otras hormonas esteroideas presentes en el microambiente tumoral y evaluar si la presencia de la mutante T878A afecta su afinidad por el receptor, lo cual se llevó a cabo mediante un análisis in silico de acoplamiento molecular por conglomerado para calcular cambios en la energía libre de acoplamiento de la formación del complejo ligando-receptor. Se encontró que la presencia de la mutación aumenta de manera significativa la afinidad de los ligandos dehidroepiandrosterona, androsterona, progesterona, cortisol y 17-hidroxipregnenolona, por lo que es posible que debido a la mutación el receptor esté siendo activado por esteroides endógenos, lo que no ocurría en condiciones fisiológicas.