Identification of Growth Regulatory Factors in Medullary Thyroid Carcinoma Cell Line

Abstract

84 갑상선암의 임상 경과는 활동성이 미약한(indolent) 경우 에서부터 가장 공격적인 종양에 이르기까지 다양한 것으로 알려져 있다. 이러한 다양한 경과를 보이는 갑상선암의 치료 는 갑상선 유두암, 갑상선 여포암, 갑상선 수질암 및 역형성 암과 같은 조직학적 유형에 따라 여러 방법이 시행되고 있 는데, 어느 경우에 해당되든지 수술적 치료가 근간을 이루고 있다. 분화암의 경우 수술 후 T4 억제요법과 방사성 요오드 치료가 전신요법으로 사용되나, 방사성 요오드 치료에 저항 성을 갖는 분화 갑상선암, 수질암 및 역형성암 등은 현재로 선 수술 후 특별한 치료방법이 없는 실정이다[1]. 최근 5년 간 갑상선암의 분자생물학적 발생기전에 관련된 연구가 집 중적으로 이루어지고 표적치료제가 개발되어 1상부터 3상까 지 다양한 단계의 임상연구에 진입해 있지만 아직까지 임상 의에게 확신을 주는 치료제의 개발은 이루어지지 않은 실정 이다. 갑상선 수질암의 경우에도 신 등이 기술한 바와 같이 Sorafenib이나 Sunitinib과 같은 키나아제 억제제(kinase inhibitor)들이 임상연구에 진입해 있으나, 그 효과가 기대에 미치지 못 하고 있다[2]. 따라서, 본 연구에서와 같이 갑상선 수질암 세포주에 대한 여러 가지 약물의 성장 억제 효과를 검증하는 것은 매우 의미 있는 연구로 사료된다. 신 등[3]의 연구에서 dexamethasone, estradiol-17-beta, progesterone 및 somatostain과 같은 호르몬과 세포 내 cAMP를 증가시키는 것으로 알려진 forskolin을 사용하여 갑상선 수질암 세포주인 TT 세포주의 성장과 calcitonin 분 비의 변화양상을 확인하였는데, 호르몬에 의한 갑상선 수질 암 세포주의 성장 지연과 calcitonin 분비 억제는 이전의 연 구에서 다양한 작용기전을 통해 이루어질 것으로 제시된 바 있다. 또한, 신 등이 기술한 forskolin에 의한 RET/PTC 종 양유전자 억제기전도 TSH/cAMP 신호체계를 활성화하여 sodium/iodide symporter (NIS)의 발현을 증가시키고 이를 통 해 갑상선 유두암의 분화를 유도하는 것으로 알려져 있다[4]. Calcitonin receptor (CTR)은 네 개의 동형(isofrom)이 알 려져 있는데, calcitonin을 왕성하게 분비하는 TT 세포주의 경우 CTR2를 발현하는 것으로 보고되어 있다[5]. 또한, 신 등의 연구에서와 같이 dexamethasone을 처리할 경우 TT 세 포주의 성장을 억제할 뿐만 아니라, calcitonin의 발현이 감 소하고 반대로 CTR2의 발현이 증가하는 것으로 알려져 있 다. 이는 TT 세포주에 calcitonin과 CTR2의 자가분비 조절 기전이 존재하며 이러한 조절기전이 TT 세포주의 성장에 중요한 역할을 함을 시사한다. 또한, dexamethasone이 calcitonin의 발현을 억제함으로써 calcitonin과 CTR2의 자 가분비 조절기전에 영향을 미쳐 TT 세포주의 성장을 억제 하는 것으로 추측할 수 있다. 한편, dexamethasone을 사용 한 다른 연구에서는 흥미로운 관찰결과를 제시한 바 있는데, dexamethasone이 CA-77 (rat medullary thyroid cancer cell line) 세포주에서 분비되는 alpha-amidating activity를 50~70%까지 감소시킨다는 것이다. 반면, calcium과 같은 calcitonin secretogogue를 처리하면 CA-77 세포주에서 분 비되는 alpha-amidating enzyme activity가 증가하는 것으로 도 알려져 있다. 이러한 결과는 CA-77 세포주의 성장과 caltonin의 분비가 alpha-amidating activity에 연관되어 있으 며, dexamethasone과 같은 호르몬이 이러한 alpha-amidating activity에 영향을 미침으로서 CA-77 세포주의 성장을 억제 함을 시사한다[6]. 이러한 연구결과들은 종합해 볼 때, dexamethasone은 갑상선 수질암 세포주에서 calcitonin의 합성 및 분비와 관련된 다양한 단계에 작용함을 추측할 수 있다. Dexamethasone과 관련된 또 다른 연구에서도 갑상선 수 질암 세포의 성장에 호르몬이 중요한 역할을 수행함을 시사 하는 자료를 제시하고 있다. C-cell에서의 calcitonin 분비는 calcium signaling 이외에도 intracellular 3'5'-cyclic adenosine monophosphate (cAMP)에 의해 촉진된다. 흥미 갑상선 수질암 세포주 증식에 영향을 주는 물질 탐색