Greffe de moelle osseuse T déplétée HLA non géno-identique chez l’enfant : prévention de la réaction du greffon contre l’hôte par adjonction de lymphocytes T du donneur dépourvus d’alloréactivité vis-à-vis du receveur

Abstract

A l'heure actuelle, l'absence de compatibilite HLA lors d'une greffe de cellules hematopoietiques souches (CHS) est responsable d'un taux d'echec important, en raison, entre autres, de l'immunodeficience prolongee qui favorise les rechutes et les infections. Pour pallier ce deficit prolonge, il serait theoriquement possible d'injecter apres la greffe des lymphocytes T du donneur mais le risque de provoquer une reaction du greffon contre l'hote lethale (GVHD) rend cette option irrealisable. La strategie que nous avons developpee consiste, avant d'injecter les lymphocytes T, a eliminer ceux d'entre eux qui sont alloreactifs a l'aide d'une immunotoxine specifique pour la chaine p55 du recepteur de l'IL-2, exprimee par les lymphocytes T actives dans une culture mixte lymphocytaire (CML). Treize patients ont ete inclus dans un protocole de phase I/II depuis septembre 1998. L'un d'entre eux a recu deux greffes. Ces patients dont la moyenne d'âge a l'inclusion est de 17 mois, sont atteints soit d'hemopathies malignes (LAL ou LAM), soit de deficits immunitaires, et ne disposent pas d'un donneur familial geno-identique. Les lymphocytes T allodepletes ont ete injectes entre 14 et 30 jours post-greffe, des la sortie d'aplasie, aux doses de 100 000 (n = 3), 400 000 (n = 7) et 600 000 lymphocytes T/kg (n = 4). La depletion des lymphocytes T alloreactifs a ete complete dans 12 manipulations sur 14 avec moins de 1 % de proliferation residuelle. Dans 2 cas, cette proliferation residuelle etait de 4 et 5 % (un patient dans le groupe 400 000 et l'autre dans le groupe 600 000 cellules). Au total, 4 patients ont developpe une GVH aigue (a) de grade I a II exclusivement, dont les deux patients pour lesquels la depletion etait incomplete. Aucune de ces GVHa n'a evolue en GVH chronique. Six patients sont decedes de maladies veino-occlusives (MVO) (n = 3), d'une meningoencephalite due a une infection par le virus varicella-zooster (VZV) deja presente avant la greffe (n = 1), d'une rechute de LAL (n =1) et d'une infection a Staphylocoque (n = 1). A l'heure actuelle, la survie est de 54 % pour un suivi moyen de 8 mois (3,5 a 22 mois). Du point de vue immunologique, sur il greffes evaluables, une moyenne de 63 jours a ete necessaire pour presenter 300 CD3/μl, 97 jours pour 200 CD4/μl et 90 jours pour detecter une reponse positive aux mitogenes. Trois patients ont presente une reponse proliferative positive en presence de la toxine tetanique avant d'etre vaccines. Cette analyse intermediaire suggere que 1) la depletion alloreactive ex vivo permet d'empecher efficacement le developpement de la GVH dans un contexte d'incompatibilite HLA majeur, 2) que les lymphocytes T reinjectes sont capables de survivre et de s'expandre.